JCI：揭示抑制BET蛋白可让功能衰竭的CAR-T细胞重新活化，有望更好治疗慢性淋巴细胞白血病

2021年8月23日讯/生物谷BIOON/---晚期慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者在接受积极的化疗方案后留下了太多“衰竭”的T细胞，使嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法更难发挥其作用。如今，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员展示了如何克服这种类型的抗性，并用一种实验性的小分子抑制剂重新激活这些T细胞。相关研究结果于2021年8月16日在线发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“BET bromodomain protein inhibition reverses chimeric antigen receptor extinction and reinvigorates exhausted T cells in chronic lymphocytic leukemia”。

具体而言，这些作者揭示这种称为JQ1的实验性药物通过抑制所谓的BET（bromodomain and extra terminal）蛋白来改善CAR-T细胞的功能。他们证实，BET可以破坏CLL患者中T细胞的CAR表达和关键的乙酰化组蛋白功能。

这些研究结果首次证实了这种抗性机制，并给用CAR-T细胞之类的细胞疗法治疗CLL患者时提出了一种亟需的靶标。只有一小部分晚期CLL患者对CAR-T细胞疗法有反应，相比之下，80%的晚期急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia, ALL）患者有反应。

论文通讯作者、宾夕法尼亚大学微生物学助理教授Joseph A. Fraietta博士说，“为什么CAR-T细胞在这么多CLL患者中不能完全攻击癌细胞，这是一个需要回答的重要问题，以便扩大这类免疫疗法在CLL和其他癌症中的应用。我们在这项研究中发现，在CAR-T细胞基因改造过程中对这些‘衰竭’的T细胞进行处理，有潜力提高反应。它为一系列非常有希望的下一步研究工作奠定了基础，使包括临床试验在内的进一步研究合理化，以证明这种方法是安全和可行的。”

这些作者利用小分子抑制剂和来自多名先前接受治疗的患者的T细胞和靶向CD19的CAR-T细胞（下称CD19 CAR-T细胞），证明了BET蛋白在下调CAR表达方面的作用，如果对BET蛋白进行阻断，就可以减弱CAR-T细胞衰竭，表现为抑制性受体的减少、代谢能力的增强和增殖能力的提高，淋巴细胞不良的CLL患者中重新激活的CAR-T细胞产生增加。BET蛋白抑制也会降低了TET2甲基胞嘧啶二氧酶的水平，TET2催化结构域的强制表达消除了BET蛋白靶向在CAR-T细胞中的效力增强作用，因而提供了一种将BET蛋白和T细胞功能障碍相关联在一起的机制。基于此，调控BET蛋白可能会提高CAR-T细胞的疗效。

图片来自Journal of Clinical Investigation, 2021, doi:10.1172/JCI145459。

用JQ1治疗也增加了以前报道的CLL患者中CAR-T细胞在成功治疗期间产生的各种免疫调节细胞因子和趋化因子的水平。鉴于观察到的BET抑制可重新激活CLL患者体内的功能失调的CAR-T细胞，这些作者建议将JQ1纳入T细胞基因改造和扩增过程，这可能为患者产生缺陷更少、效力更强的CAR-T细胞。

论文共同作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院癌症基因治疗教授Bruce Levine博士说，“这项研究告诉我们，T细胞可以学会新的技巧。这就是说，可以调整制造方法，以改善CAR-T细胞的功能，因此，本来已经衰竭或者说功能失调的CAR-T细胞现在可以重新焕发活力，并有可能在更多的患者中产生比以前更好的临床反应。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Weimin Kong et al. BET bromodomain protein inhibition reverses chimeric antigen receptor extinction and reinvigorates exhausted T cells in chronic lymphocytic leukemia. Journal of Clinical Investigation, 2021, doi:10.1172/JCI145459.