研究揭示调控抗病毒天然免疫应答的“油门”和“刹车”机制

鱼类病毒病对水产养殖造成经济损失。阐明鱼类抗病毒免疫反应的调控机制，筛选并鉴定调控鱼类抗病毒免疫反应的相关基因，可为鱼类抗病新品种的培育提供获选分子靶标。

抗病毒天然免疫应答是机体抵御病毒入侵的第一道防线。当RNA病毒侵染宿主后，位于线粒体中的关键接头蛋白MAVS被上游传导的信号激活，发生多聚化，介导下游信号分子的激活，诱导干扰素等抗病毒基因的表达，从而在宿主抵御RNA病毒感染时发挥作用。为了能够快速响应病毒入侵而被激活，并防止过度激活对机体造成免疫损伤，需要精确调控MAVS蛋白的活性。

前期，中国科学院水生生物研究所研究员肖武汉团队利用多组学技术，筛选到一系列调控鱼类抗病毒天然免疫反应的重要因子，其中包括去琥珀酰化酶SIRT5。研究发现，SIRT5可以通过去除MAVS蛋白的琥珀酰化修饰，抑制干扰素等抗病毒基因的表达；sirt5缺失的斑马鱼与野生型斑马鱼相比，在生长、发育和繁殖等方面无明显差异，但其抗RNA病毒感染的能力增强。

进一步，研究发现，MAVS蛋白存在琥珀酰化修饰和乙酰化修饰，且琥珀酰化修饰和乙酰化修饰发生在MAVS蛋白的同一个位点。同属于Sirtuin蛋白家族的另一个成员SIRT3可以去除MAVS蛋白的乙酰化修饰，增强MAVS蛋白的多聚化和对下游信号通路的激活，诱导干扰素等抗病毒基因的表达，进而增强机体抵御RNA病毒感染的能力。在体实验表明，sirt3敲除的斑马鱼抵御草鱼呼肠孤病毒和鲤春病毒血症病毒的感染能力下降。研究进而利用小鼠模型证实了SIRT3的这一调控机制在脊椎动物中的功能保守性。当同时敲除Sirt3和Sirt5后，体内抗病毒基因的表达水平以及机体的抗病毒能力恢复到野生型同样的水平。基于此，研究提出了MAVS蛋白活性调节的“油门”和“刹车”作用模型：SIRT3通过去除MAVS蛋白的乙酰化修饰，激活MAVS，起到“油门”的作用；而SIRT5通过去除MAVS蛋白的琥珀酰化修饰，抑制MAVS活性，起到“刹车”的作用。SIRT3和SIRT5介导的两种去酰基化修饰相互协调、相互制约。在RNA病毒感染机体时，两种去酰基化修饰可以快速响应并激活抗病毒天然免疫反应，同时可以避免机体天然免疫反应的过度激活对机体造成的损伤。

4月18日，相关研究成果以Dual modifying of MAVS at lysine 7 by SIRT3-catalyzed deacetylation and SIRT5-catalyzed desuccinylation orchestrates antiviral innate immunity为题，在线发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。研究工作得到科技创新2030-“农业生物育种”重大项目、国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项（A类、B类）、湖北省自然科学基金等的支持。

此外，该团队以草鱼为研究对象，剖析了SIRT3在草鱼抵御草鱼呼肠孤病毒感染时的作用。该研究发现抑制SIRT3的活性同样可以降低草鱼抗草鱼呼肠孤病毒感染的能力，这为培育草鱼抗呼肠孤病毒感染新品种提供了分子标记。相关研究成果发表在《水产养殖》（Aquaculture）上。

MAVS蛋白活性调节的“油门”和“刹车”模型