Br J Pharmacol：一种新型ryanodine受体2抑制剂M201-A，增强尿钠、肾功能和lusii -肌力作用

慢性肾脏疾病(CKD)是一个重大的全球公共卫生问题，全球估计有7亿人患病。相反，心力衰竭(HF)在2017年影响了全球约6430万人，由于人口老龄化，这一数字预计将大幅上升。HF和CKD之间的相互作用形成了一种称为心肾综合征的恶性循环。然而，基于这两种疾病的病理生理基础的治疗有益方法尚未建立。

在所有细胞中，Ryanodine受体(RyRs)在调节细胞内Ca2+稳态和维持细胞功能中起着至关重要的作用。当这些受体发生功能障碍时，它们会导致Ca²⁺从肌浆网(SR)和内质网(ER)泄漏，导致细胞内Ca²⁺水平升高并导致细胞损伤和死亡。ryr分为三种类型:RyR1，主要存在于骨骼肌中;RyR2，位于心脏、肾脏、胰腺和大脑的各个部位;和RyR3，在大脑和各种其他器官中发现。在肾脏中，已在传入小动脉、足细胞、收集管和系膜细胞中发现RyR2。

1994年，在Ca²⁺超载模型中，与Ca2+拮抗剂或β-肾上腺素受体阻滞剂相比，1,4-苯并噻唑类衍生物K201被发现是一种更有效的心脏保护药物。K201，也称为JTV-519，可减少RyRs引起的异常舒张期Ca²⁺泄漏。此外，K201已被实验证明可以改善动物模型中的房颤和心衰。据报道，在肾脏中，K201可以抑制内质网应激足细胞中Ca²⁺超载引起的足细胞损伤，并改善血清尿素氮和蛋白尿。

此外，经犬肾动脉给药K201后，肾小球滤过率(GFR)和尿钠率增加。然而，K201也诱导了收缩期sr介导的Ca²⁺释放的剂量依赖性减少，从而对心脏收缩功能产生负面影响。为了解决K201的局限性，对K201相关化合物的研究导致了一种新化合物的发现，1,4-苯并噻吩-1-氧化物，M201-A。

在这里，研究者描述了M201-A的合成方法，它的细胞内Ca2+对大鼠心脏细胞RyR2的影响，它对大鼠心脏血流动力学的影响，狗的尿钠和肾功能，最后，它在I期临床试验中的结果。值得注意的是，I期临床研究证实了M201-A在对这些靶点有效的剂量下的安全性和耐受性。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38773354/

近日，来自日本独协医科大学的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“A novel ryanodine receptor 2 inhibitor, M201-A, enhances natriuresis, renal function and lusi-inotropic actions: Preclinical and phase I study”的文章，该研究表明新型药物M201-A通过RyR2抑制舒张Ca²⁺泄漏，改善大鼠心脏lusii -inotropic效应，并增强人的尿钠和肾功能，从而为慢性肾脏疾病和心力衰竭提供一种潜在的新治疗选择。

ryanodine受体2 (RyR2)存在于心脏和肾脏中，在维持这些器官细胞内Ca²⁺稳态中起着至关重要的作用。本研究旨在探讨M201-A对RyR2的影响，并在临床前和临床研究中研究其对心功能和肾功能的影响。

在给予M201-A(1,4-苯并噻唑-1-氧化物衍生物)后，研究者通过RyR2和细胞内Ca²⁺浓度监测离体大鼠心肌细胞舒张期Ca²⁺泄漏以及动物心脏和肾脏功能。在一项临床研究中，M201-A以0.2和0.4 mg / kg的剂量静脉注射。1 .健康男性，每天1次，每次20分钟，连续4天，评估血流动力学反应。

M201-A的合成路线

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38773354/

研究结果表明：在大鼠心脏细胞中，M201-A通过RyR2有效抑制自发性舒张Ca²⁺泄漏，并对大鼠心脏表现出积极的lusii -inotropic效应。此外，它还能促进狗的尿钠和改善肾功能。在人体临床研究中，静脉给药时，M201-A显示尿钠、肾小球滤过率和肌酐清除率增加，同时保持可接受的药物安全性和耐受性水平。也就是说，新型药物M201-A通过RyR2抑制舒张Ca²⁺泄漏，改善大鼠心脏lusii -inotropic效应，并增强人的尿钠和肾功能。这些发现表明，这种药物可能为慢性肾脏疾病和心力衰竭提供一种潜在的新治疗选择。

服用M201-A后尿量及尿钠排泄的变化

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38773354/

综上所述，M201-A已经证明了RyR2的抑制作用，导致舒张期Ca²⁺浓度下降，同时在心脏中具有积极的lusii -肌力作用。此外，它已被证明具有诱导尿钠和增强肾功能的能力。M201-A可能通过改善心脏和肾脏的RyR2功能障碍来缓解HF和CKD的进展，从而为患有这两种疾病的患者提供一种新的治疗选择。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Noboru Kaneko et al. A novel ryanodine receptor 2 inhibitor, M201-A, enhances natriuresis, renal function and lusi-inotropic actions: Preclinical and phase I study. Br J Pharmacol. 2024 May 21. doi: 10.1111/bph.16379.