天津医科大学最新Cell子刊：这个基因可增强二甲双胍对肺癌的抗肿瘤作用

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌病例总数的 85%。近年来，已开发出靶向治疗和免疫治疗等治疗策略，然而，其 5 年总生存率仍然很低，估计在 21%-31% 之间。因此，迫切需要开发出更新的治疗手段。

代谢重编程有助于肿瘤的进展和转移，这为癌症治疗提供了一个潜在的可利用途径。肿瘤细胞摄取葡萄糖并产生过量乳酸，即便在充足的氧含量条件下也是如此。这种现象被称为有氧糖酵解，也叫做瓦伯格效应（Warburg effect），被广泛认为是癌症的一个标志。然而，肿瘤中的代谢重编程不仅限于瓦伯格效应，因为癌细胞必须平衡其能量需求与同样重要的大分子生物合成需求以及氧化还原稳态的维持。新出现的证据表明，线粒体代谢在满足这些需求方面发挥着重要作用，因此，它成为癌症治疗的一个颇具吸引力的靶点。

C19orf12 位于人类 19 号染色体上，其编码一种跨膜蛋白，在线粒体膜蛋白相关神经退行性疾病（MPAN）中发生突变，在 MPAN 中，C19orf12 突变会导致线粒体缺陷、铁过载、脂质过氧化和铁死亡。此外，C19orf12 还被发现在人类乳腺癌和卵巢癌中存在扩增现象，但我们仍不清楚其对癌症的影响，目前也尚未有关于 C19orf12 诱导肿瘤发生的报道。因此，C19orf12 的全部功能仍有待确定。

在这项新研究中，研究团队发现，与神经退行性疾病相关的 C19orf12 基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中表达上调，且 C19orf12 表达水平升高与非小细胞肺癌预后不良及转移潜能增强有关。

高水平的 C19orf12 抑制线粒体呼吸作用，并减少通过三羧酸循环（TCA）的葡萄通量。从机制上来说，C19orf12 与 LRPPRC 蛋白相互作用并抑制其生物学功能，从而下调线粒体电子传递链（ETC）基因的表达。

该研究还发现，C19orf12 通过协同抑制线粒体呼吸作用，增强非小细胞肺癌细胞对二甲双胍（metformin）的抗肿瘤效应的敏感性。

该研究的核心发现：

C19orf12 在非小细胞肺癌中高表达且与不良预后相关；

C19orf12 调控线粒体功能并驱动葡萄糖代谢重编程；

C19orf12 通过 LRPPRC 下调线粒体电子传递链复合物 I 和 IV 的表达；

C19orf12 增强了非小细胞肺癌细胞对二甲双胍抗肿瘤作用的敏感性。

总的来说，该研究突显了 C19orf12 在非小细胞肺癌（NSCLC）中作为线粒体代谢调控因子的作用，并表明了其表达水平升高可作为预测对二甲双胍治疗反应改善的生物标志物。