Nature：揭示T细胞在阿尔兹海默病等神经退行性疾病中的关键角色 有望开发新型靶向性疗法

近二十几种针对免疫系统的实验性疗法目前正在进行阿尔兹海默病的临床试验，这或许就提示，如今科学家们越来越意识到，免疫过程在驱动导致意识混乱、记忆丧失和其它让人虚弱的症状的大脑损伤中发挥着关键的作用。目前正在开发的许多以免疫力为重点的阿尔兹海默病药物都主要是针对机体的小胶质细胞，即大脑中的常驻免疫细胞，如果其在错误的时间或以错误的方式被激活的话就会损伤机体的大脑组织。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，小胶质细胞或能与T细胞合作来诱发机体大脑的神经变性。通过对因蛋白质tau所诱发大脑出现阿尔兹海默病样损伤的小鼠进行研究后，研究人员发现，小胶质细胞能吸引强大的细胞杀伤性T细胞进入大脑中，而大部分的神经变性都能通过阻断T细胞进入大脑或激活来避免；相关研究结果表明，靶向作用T细胞或许是预防神经变性并治疗阿尔兹海默病和相关涉及tau蛋白疾病（tau蛋白病变）的另一种途径。

免疫scRNA测序揭示在tau蛋白介导的神经变性的背景下T细胞的比例会增加。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05788-0

医学博士David M. Holtzman说道，这或许真的会改变我们治疗阿尔兹海默病和相关疾病的疗法；在本文研究之前，我们都知道，T细胞的水平会在患阿尔兹海默病和其它tau蛋白病的患者的大脑中上升，但我们并不确定其是否会引发机体的神经变性，这些研究发现或许就有望帮助开发新型疗法，目前一些广泛使用的药物也会靶向作用T细胞。比如，药物芬戈莫德(Fingolomid)通常用于治疗多发性硬化症，而多发性硬化症是一种累及大脑和脊髓的自身免疫性疾病，如果一些作用于T细胞的药物在动物模型中也能发挥保护性作用的话，那么其或许就很有可能进入治疗阿尔兹海默病和其它tau蛋白病的相关临床试验中。

阿尔兹海默病的发展主要分为两个阶段，首先，β淀粉样蛋白斑块会开始形成，这种斑块会在大脑中积累数十年而不会对大脑健康产生明显的影响效应，但最终，tau蛋白也会开始积累，这就标志着阿尔兹海默病第二阶段的开始，从这时候开始，患者的疾病就会迅速恶化，大脑萎缩，神经细胞死亡，而且神经变性开始扩散，患者开始就会表现出思维和记忆的困难。如今，科学家们进行了大量研究来分析小胶质细胞在阿尔兹海默病发病过程中的角色，随着淀粉样斑块的积累，这些细胞会被激活并出现功能异常，而一旦tau蛋白开始积累，患者的病情就会加剧，小胶质细胞的功能失调会进一步恶化神经变性并加速疾病的进程。

文章第一作者Xiaoying Chen表示，我们想知道其它研究较少的免疫细胞在机体神经变性过程中所扮演的关键角色，他们分析了能通过遗传工程化修饰模拟人类阿尔兹海默病不同方面的小鼠大脑中免疫细胞的特征，旨在寻找在疾病过程中免疫细胞群所发生的改变。与人类疾病的早期阶段相呼应，两个品系的小鼠都能积累大量的淀粉样蛋白但并不会出现大脑萎缩，而第三个品系则是患者后期阶段的代表，其会在大约9个半月的时候出现tau蛋白缠结、大脑萎缩以及神经变性和行为的缺陷；第四种品系的小鼠则不会出现淀粉样斑块、tau蛋白缠结或认知损伤，其能被用于进行比较研究。

相比出现淀粉样蛋白或用于比较的小鼠而言，研究人员在出现tau蛋白的小鼠大脑中发现了更多的T细胞，值得注意的是，T细胞在大脑中变性最严重和小胶质细胞浓度最高的部位中最为丰富，而在死亡的阿尔兹海默病患者中，T细胞在tau蛋白聚集和大脑中神经变性的部位也同样丰富。通过对小鼠进行的额外研究结果表明，这两类免疫细胞能相互合作来为神经元细胞的损伤创造一种炎性环境，小胶质细胞会释放分子化合物来吸引T细胞从血液中进入大脑并对其进行激活，而T细胞则会释放特殊的化合物来将小胶质细胞推向一种促炎性的模式中。

在tau病变和神经元缺失的人类和小鼠的大脑实质中T细胞的水平会明显上升。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05788-0

消除小胶质细胞或T细胞会打破其二者之间的毒性关联，并能极大地减少对大脑的损伤，比如，当tau蛋白小鼠被给予一种抗体来剔除其机体中的T细胞时，其大脑中就会有更少的小胶质细胞、神经变性和大脑萎缩的程度也会更少，且执行诸如建巢和记住最近事情等执行任务的能力会得到改善。研究者Holtzman说道，让我非常兴奋的是，如果阻断了T细胞进入大脑的话，就会阻断大部分的神经变性发生；如今科学家们投入了大量精力来开发新型疗法，通过影响tau蛋白或小胶质细胞从而预防机体神经变性的发生；目前我们还没有深入研究应该对T细胞如何操作从而预防神经变性的发生，这就强调了后期我们需要深入研究的一个方向。

综上，本文研究结果揭示了一种涉及激活的小胶质细胞和T细胞反应的tau蛋白病变和神经变性相关的免疫枢纽机制，这或许有望作为一种特殊的治疗性靶点来帮助预防阿尔兹海默病和原发性tau蛋白病患者机体神经变性的发生。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Chen, X., Firulyova, M., Manis, M. et al. Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy. Nature (2023). doi：10.1038/s41586-023-05788-0