Science子刊：睡眠不足为什么会促进阿尔茨海默病？

长期以来，科学家们一直在探索睡眠模式紊乱与神经退行性疾病之间的联系。近年来，一些有力研究证据表明，睡眠中断与帕金森症有关，还有大量研究探索了严重睡眠障碍与慢性创伤性脑病的关系，慢性创伤性脑病是一种与反复头部受伤有关的疾病，比如在拳击、足球和其他激烈运动中遭受的创伤。

与阿尔茨海默病相关的睡眠障碍同样令人担忧，随着世界人口不可避免地老龄化，阿尔茨海默病发病率正在全球范围内不断增加。根据梅奥医学中心的数据，估计有25%的轻度至中度阿尔茨海默病患者存在睡眠障碍，而对于重度阿尔茨海默病患者，这一数字则是50%。

近日，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Sleep deprivation exacerbates microglial reactivity and Aβ deposition in a TREM2-dependent manner in mice 的研究论文。

研究团队在多种阿尔茨海默病小鼠模型中证实，睡眠剥夺会阻止大脑中小胶质细胞在睡眠周期中正确清除β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积，而Aβ沉积是阿尔茨海默病的关键标志。这一发现有助于解释长期观察到的睡眠不足与神经变性之间的联系。

从生物学上来讲，睡眠对大脑是有益的，因为在睡眠期间，大脑会清理多余的β-淀粉样蛋白、细胞和代谢碎片，如果没有这种每天的清理循环，就会对大脑产生巨大伤害。

论文第一作者 Samira Parhizkar 博士表示，睡眠不足与老年人的认知能力下降有关，这是阿尔茨海默病的一个风险因素。考虑到免疫调节基因TREM2（主要在小胶质细胞中表达）在清除致病性Aβ和调控大脑神经变性中的作用，因此，我们的目标是研究睡眠不足是否以及如何影响小胶质细胞功能。

在这项最新研究中，研究团队在多个阿尔茨海默病小鼠模型中进行了实验，希望找到睡眠模式中断是如何导致β-淀粉样蛋白沉积的。

研究团队发现，与正常睡眠模式的5xFAD阿尔茨海默病小鼠模型相比，睡眠剥夺不仅增强了TREM2依赖性的Aβ斑块沉积，而且还诱导了不依赖于实质性Aβ斑块存在的小胶质细胞反应。

研究团队还使用透射电子显微镜研究了溶酶体形态，发现了其中的异常，特别是在没有Aβ斑块的小鼠中，并且还观察到小胶质细胞和神经元中溶酶体成熟损伤以TREM2依赖的方式存在，这表明睡眠的改变影响了神经免疫串扰（Cross-talk）。

无偏倚转录组分析和蛋白质组分析提供了由睡眠剥夺触发的功能途径的机制见解，这些途径是TREM2和Aβ病理所特有的，并在代谢失衡上汇聚。这些研究结果强调，睡眠剥夺通过改变代谢能力来应对长时间清醒的能量需求，直接影响小胶质细胞的反应性，而这一过程依赖于TREM2，这导致了进一步的Aβ沉积，这强调了睡眠调节作为一种有希望的阿尔茨海默病治疗方法的重要性。