从干细胞培育出“眼中血管”！Stem Cells：构建血管化视网膜类器官，助力眼科疾病研究新突破

在日常生活中，视网膜疾病正影响着许多人的生活。比如糖尿病视网膜病变，在糖尿病患者群体中并不少见，病情严重时会损害视力，给患者的日常活动、工作都带来诸多不便。一直以来，医学领域都在积极探索应对视网膜疾病的有效办法。

近日，发表在Science Translational Medicine旗下杂志Stem Cells上的一项研究成果Establishment of vascularized human retinal organoids from induced pluripotent stem cells为视网膜疾病的研究带来了新的思路与方向。

在医学科研范畴内，干细胞衍生的视网膜类器官（ROs）备受关注。其在再生医学领域，或许能为视网膜受损患者提供新的治疗可能；用于构建疾病模型时，有助于科研人员更深入地探究视网膜疾病的发病原理；在评估化合物安全性方面，也可发挥关键作用，为新药物研发筑牢安全防线。

然而，目前ROs的发展面临一些问题。由于营养物质和氧气主要通过被动扩散供给，ROs的大小通常被限制在几毫米，这使得类器官核心区域的细胞难以获取足够营养，生存状况受到影响。同时，ROs发育不够成熟，缺少一些在体内正常发育所需的信号，其功能的发挥也因此受限。

为突破这些困境，科研团队开展了一系列研究。他们借助人类诱导多能干细胞，分别培育出ROs和血管类器官（VOs），并尝试通过将VOs来源的细胞与ROs共培养，构建具有血管结构的视网膜类器官（vROs）。

图 1：培养人诱导多能干细胞来源的视网膜类器官（ROs）和血管类器官（VOs）的方法

从研究成果来看，收获颇为丰富。研究人员成功诱导iPSCs分化出ROs和VOs。分化后的ROs含有视网膜神经节细胞（RGCs）和视网膜祖细胞（RPCs），这些细胞在视网膜的发育和功能维持中扮演着重要角色。而VOs形成了由内皮细胞（ECs）和周细胞（PCs）构成的血管网络，为后续构建vROs奠定了基础。

图 2：人诱导多能干细胞来源的血管化视网膜类器官（vROs）的生成

构建vROs的过程并非一帆风顺。起初，直接共培养ROs和VOs时，血管未能成功进入ROs。之后，科研人员改变方法，把VOs来源的血管细胞与iPSCs混合，再诱导分化为ROs。经过这样的操作，分化30天后，vROs中出现了CD31和ColIV阳性的血管样结构。进一步研究发现，这些血管细胞对VEGF有明显反应，表明vROs中的血管具备生物活性，能够正常发挥作用。

血管化给ROs带来了积极变化。与普通ROs相比，vROs的尺寸有所增大。在神经元成熟度方面，vROs表现更优。研究人员经检测发现，成熟神经元标记物SMI-32和SNCG在vROs中的表达水平明显提高。这说明血管化促进了ROs的成熟，使其在功能上更接近真实的视网膜组织。

科研人员还对vROs在糖尿病视网膜病变（DR）模型中的应用进行了探索。目前，体外模拟DR的模型数量有限，而此次研究通过特定培养条件，使vROs对DR条件产生了响应。在模拟DR的环境下，vROs的尺寸显著缩小，RGCs数量明显减少，普通ROs在相同条件下变化则不明显。这表明vROs对DR环境更为敏感，有望成为研究DR发病机制和筛选治疗药物的有效工具。

总体而言，这项研究所构建的vROs改善了传统ROs的性能，解决了部分难题。vROs在视网膜血管疾病研究方面潜力巨大，为后续科研提供了新方向。随着研究不断深入，在视网膜疾病治疗领域有望取得更多成果，为广大视网膜疾病患者带来更好的治疗前景。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Inagaki S, Nakamura S, Kuse Y, et al. Establishment of vascularized human retinal organoids from induced pluripotent stem cells. Stem Cells. Published online March 4, 2025. doi:10.1093/stmcls/sxae093