Nat Commun：科学家有望利用新型WNT信号通路来恢复机体大脑血脑屏障的功能

每个人心中都有一个保镖，即血脑屏障，其是血管和大脑其它部分之间的一层细胞，能将毒素、病原体和其它可能破坏大脑珍贵灰质组织的不良物质“踢”出去；当保镖失去警惕，一种不良的因素穿过血脑屏障后就会发生多种情况，侵入血脑屏障的癌细胞就能发展成为肿瘤组织，而当太多白细胞滑过血脑屏障，导致对大脑神经的保护层发生自身免疫攻击，从而阻碍其与机体其它部分相互交流时，就会引发多发性硬化症。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Therapeutic blood-brain barrier modulation and stroke treatment by a bioengineered FZD4-selective WNT surrogate in mice”的研究报告中，来自斯坦福大学医学院等机构的科学家们通过研究有望利用一种新型的WNT信号通路来恢复大脑的血脑屏障。研究者表示，血脑屏障的渗漏是多种脑补疾病发生的共同途径，因此，能够封堵住渗透的血脑屏障一直是医学界科学家们长期追寻的目标，目前修复血脑屏障的方法仍未得到充分的研究，这篇文章中，研究人员就描述了一种有望恢复这一屏障正常功能的新型疗法。

研究者Calvin Kuo说道，我们已经评估了一类新型治疗性分子用于治疗渗漏的血脑屏障，此前并没有专门针对血脑屏障的治疗性手段；文章中，研究人员通过研究WNT信号开始了他们的探索，WNT信号是细胞用来促进组织再生和伤口愈合的特殊交流通路，WNT信号能通过促进排列在血管中的细胞间的交流沟通从而维持血脑屏障的功能。有很多历史数据表明，WNT信号通路对于维持血脑屏障的功能非常重要，这样研究人员就能检测WNT信号通路，其能通过选择性地结合一种名为“卷曲受体”（frizzled receptor）的受体来开启血脑屏障中的特殊信号。

长期以来，科学家们一直在关注卷曲受体，其是能开启WNT信号通路用于血脑屏障疗法的蛋白受体，因为小鼠机体中卷曲受体基因突变会诱发血脑屏障的功能异常。很多不同的分子都能与卷曲受体结合，因此为了缩小对潜在治疗性分子的寻找范围，研究人员仅选择了能特异性靶向作用位于大脑血管中的目标细胞的分子进行深入研究。

科学家有望利用新型WNT信号通路来恢复机体大脑血脑屏障的功能。

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-37689-1

研究者Chris Garcia指出，我们在实验室中开发了一种治疗性的WNT通路原型分子，其中包括一种能激活卷曲受体FZD4的分子，基于此前的研究，研究人员开发出了名为L6-F4-2的分子，其是一种FZD4结合分子，在激活WNT信号通路的效率是其它FZD4结合子的100倍。当研究人员以更高的速率激活WNT信号时，他们观察到了血脑屏障强度的增加。于是研究人员想通过研究当卷曲受体天然分子钥匙缺失时到底会发生什么，以及是否能利用L6-F4-2来成功替代它，随后他们转向了对诺里病(Norrie disease,ND)进行研究，其是一种导致血-视网膜屏障渗漏的遗传性异常疾病；血-视网膜屏障对眼睛的功能与血脑屏障对大脑的功能相同，在诺里病中，视网膜（眼睛后部的感光细胞层）中血管的发育会受阻，从而导致血管连接渗漏，发育不正常以及失明的发生。

诺里病是由NDP基因的突变所致，该基因能提供指令来制造名为Norrin的蛋白，而该蛋白是配合FZD4受体的锁以及开启其表达的钥匙；在对小鼠的研究中，该基因处于失活状态，而且该钥匙的缺失会导致血-视网膜屏障渗漏以及患者失明，于是研究人员利用L6-F4-2来代替蛋白Norrin进行研究，当L6-F4-2代替了Norrin后，小鼠机体的血-视网膜层就能得到恢复，研究人员知道，由于其能对血管进行成像，且发现其要比治疗前更加密集而且渗漏更少，同时他们还表明，对于小鼠小脑周围的血脑屏障（负责肌肉协调的关键区域）而言，L6-F4-2就能取代Norrin并激活WNT信号通路。随后研究人员想研究一种更为常见的人类疾病—缺血性中风，在这种情况下，血管和血脑屏障的功能会被破坏，而参与细胞交流沟通的液体、血液和炎性蛋白会渗透到大脑中，研究者发现，相比中风未治疗的小鼠而言，L6-F4-2能降低机体中风的严重程度，并改善小鼠的生存情况，更为重要的是，L6-F4-2还能逆转中风后大脑血管的渗漏情况。

与未进行治疗的小鼠相比，L6-F4-2治疗小鼠后会增加其中风后的存活率，这一研究结果表明，在小鼠机体中，血脑屏障的功能或许能通过激活FZD受体和WNT信号通路的药物来恢复，由于多种疾病都有血脑屏障功能异常的起源，研究者Kuo对于其它多种神经性疾病的治疗潜力表示非常兴奋，比如阿尔兹海默病、多发性硬化症和大脑肿瘤等。他表示，我们希望这将是开发新一代药物来修复大脑血脑屏障的第一步，我们所利用的策略和分子靶点或许与目前的药物会非常不同。

综上，本文研究结果表明，在缺血性血脑屏障功能异常期间，一种生物工程化的FZD4选择性WNT替代物或许具有系统性的疗效，其或有望适用于以血脑屏障功能异常为主要特征的成年人中枢神经系统疾病的治疗。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jie Ding,Sung-Jin Lee,Lukas Vlahos, et al. Therapeutic blood-brain barrier modulation and stroke treatment by a bioengineered FZD4-selective WNT surrogate in mice, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-37689-1