Nature：“强大癌基因”KRAS靶向治疗耐药后，基因突变竟“遍地开花”！

要说最近几年里，针对哪个位点的靶向治疗药物最让人欣喜，那奇点糕会毫不犹豫投票给对抗“最强癌基因”——KRAS的小分子靶向药。

毕竟KRAS基因突变频率较高的胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）都不是善茬，许多患者此前没有精准治疗药物可用。sotorasib、adagrasib这些抑制KRAS G12C突变的靶向药先行者，已经报告了不错的初步疗效数据。

不过在治疗NSCLC患者的早期研究中，sotorasib/adagrasib的客观缓解率（ORR）都在35-45%，sotorasib治疗的中位缓解持续时间（DoR）不足1年，说明有很多患者发生原发或继发性耐药，制约了治疗获益。

靶向治疗发展的下一步，就是破解耐药谜题。

近期，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）团队与研发sotorasib的安进（Amgen）公司团队，在《自然》上发表一项最新研究，剖析了与sotorasib耐药有关的基因变异，为后续临床用药和治疗策略提供重要了的参考信息[3]。

本次分析共纳入sotorasib两项临床I/II期研究中的43例患者，其中36例为NSCLC，另有3例结直肠癌和4例胰腺癌等其它实体瘤患者，至论文提交时仍有4例患者在继续用药。

有8例患者在接受sotorasib治疗后疗效极佳（定义为完全缓解或部分缓解持续超过12个月），这些患者治疗前的肿瘤负荷相对稍低，血清检测到的KRAS G12C等位基因突变频率也较低，但这两项指标能否预测疗效还有待大样本分析。

研究者对治疗前后的组织或液体活检样本进行二代测序（NGS），发现27例患者治疗后存在基因变异，例如KRAS G12D/V/F或V8L位点突变、KRAS拷贝数扩增、NRAS突变等RAS基因家族的二级变异，以及BRAF突变、EGFR扩增/点突变等。

绝大多数RAS基因家族二级变异或其它基因变异，发生的频率都相当低，但用患者来源肿瘤异种移植物（PDX）模型进行的临床前研究显示，这些变异中一部分确实会导致耐药，看来肿瘤对KRAS靶向药的耐药同样是“碎片化”的。

就拿研究发现的KRAS G12V、NRAS Q61K等可能介导耐药的RAS家族二级变异来说，研究者分析了MSKCC样本库中的1432例KRAS G12C肿瘤样本，发现这些突变过去的发生率只有3%，但在用sotorasib治疗后的患者中就升到了16-22%。

PDX模型上的临床前研究显示，这些基因变异并不会影响sotorasib与KRAS G12C这个治疗靶标的结合，但它们能够“绕道”激活下游通路，从而部分抵消sotorasib抑制癌细胞增殖的疗效，最终导致治疗耐药。

当然了，新的基因变异就意味着新的治疗可能。研究者使用CRISPR-Cas9对耐药细胞进行分析，发现被激活的下游通路主要是ERK信号通路，因此在sotorasib基础上加用MEK抑制剂曲美替尼，或靶向ERK/RAF二聚体的在研新药都效果不错。

不过研究者也特别指出，由于sotorasib耐药机制的碎片化，想找到一个“一招通吃”，破解所有患者耐药的统一方案并不现实，例如sotorasib+曲美替尼方案，其实也只能针对发生RAS家族二级基因变异的患者。

所以依据NGS发现的可能耐药机制，进行个体化、精准化的干预，将会是未来一段时间内解决KRAS G12C抑制剂耐药的主要思路，也希望其中一些尚无成熟药物的位点，能尽快有药可用啦。(生物谷Bioon.com）