Science子刊：破解HIV直接导致一种罕见癌症之谜

2021年10月19日讯/生物谷BIOON/---近十年来，科学家们已经知道HIV将自己整合到有可能导致癌症的细胞的基因组中。当这种情况发生在感染其他逆转录病毒的动物身上时，这些动物往往会患上癌症。但是，令人费解和幸运的是，这并不经常发生在HIV感染者身上。

在一项新的研究中，来自美国国家癌症研究所和匹兹堡大学医学院的研究人员指出，他们发现了为何医生没有在HIV感染者中观察到较高的T细胞淋巴瘤发病率。相关研究结果发表在2021年10月13日的Science Advances期刊上，论文标题为“Insertional activation of STAT3 and LCK by HIV-1 proviruses in T cell lymphomas”。

论文共同第一作者、匹兹堡大学的John Mellors博士说，“我们似乎解释了为什么HIV很少成为癌症的直接原因的一些谜团。我们的研究显示，HIV感染者需要一系列非常不寻常的事件，包括HIV变化和人类基因的额外突变，才能患上淋巴瘤。临床医生应该始终对他们的患者进行癌症筛查，作为常规保健的一部分，但HIV感染者不需要担心他们将不可避免地患上淋巴瘤。”

当HIV进入人体时，它寻找T细胞并将它的基因序列插入细胞的DNA中。这有效地劫持了通常在体内巡逻以寻找外来病原体的T细胞，从而指示它们产生更多的HIV。

以前的研究已发现，HIV可以将它自己插入到T细胞的遗传密码中，促使这些受感染的细胞成长为大型的、非癌症的克隆，在某些情况下，这些克隆可以携带完整的、具有传染性的HIV前病毒（provirus，即病毒基因组整合进宿主细胞DNA的HIV）。这类克隆被称为“复制性克隆（repliclone）”，因为它们携带有复制能力的HIV前病毒。诱导复制性克隆的生长并不一定是这种病毒的目标；这只是HIV前病毒碰巧插入T细胞遗传密码的结果。

两种融合mRNA---STAT3-Tat和3'LTR-STAT3---的表达，图片来自Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abi8795。

这些先前的发现产生了一个悖论：如果HIV能够整合到T细胞的致癌基因（参与正常细胞分裂的基因，一旦发生突变，就会导致癌细胞生长），那么它不应该也导致淋巴瘤吗？

为了回答这个问题，这些作者从13名患有淋巴瘤的HIV患者身上获得了样本，并挑出了三个具有高水平HIV前病毒的样本，表明这种病毒可能参与癌症形成。

他们随后探究了这些样本以了解HIV插入到T细胞DNA中的位置。这一艰苦的分析显示，当HIV插入到一个叫做STAT3的基因和另一个叫做LCK的基因中时，它可以促使携带这些HIV前病毒的细胞发生增殖。随着其他人类基因发生的非病毒性突变，这可能导致T细胞淋巴瘤。

Mellors说，“这是一个复杂的、多步骤的过程，它需要罕见的事件---在正确的位置插入到STAT3和LCK基因中---发生后才能开始。作为一名医生，我感到欣慰的是，这些事件是罕见的。虽然我们需要意识到HIV有可能导致淋巴瘤，但这是一种非常罕见的情况，还没有必要过分焦虑。”

由于药物和护理方面的进展，HIV感染者的寿命更长，因此有更多的年份可以在宿主基因中积累突变。Mellors指出，当这与已经插入致癌基因的HIV前病毒的影响结合在一起时，淋巴瘤的发病率可能会随着时间的推移而增加。到目前为止，这种情况还没有被观察到。尽管如此，这些作者强调了开展进一步研究以评估HIV药物在预防T细胞淋巴瘤方面可能发挥的作用以及对HIV感染者进行T细胞淋巴瘤持续监测的重要性。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

John W. Mellors et al. Insertional activation of STAT3 and LCK by HIV-1 proviruses in T cell lymphomas. Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abi8795.