Eur J Med Chem：发现一种有望治愈HIV感染的DAG-lactone衍生物

在一项新的研究中，来自日本东京医科大学等研究机构的研究人员在我们治疗HIV-1感染的能力方面迈出了重要而有希望的一步。相关研究结果发表在2023年8月的European Journal of Medicinal Chemistry期刊上，论文标题为“Synthesis and evaluation of DAG-lactone derivatives with HIV-1 latency reversing activity”。

为了欣赏他们的成就，我们必须首先了解一下为什么HIV-1感染难以消除。虽然HIV-1复制可以通过抗逆转录病毒疗法（ART）进行抑制，但是这种通常以组合药物的形式进行给送的疗法无法完全治愈HIV-1感染。

这是因为HIV-1在细胞中形成了潜伏性感染，这时这种病毒仍然存在但不活跃，因此对药物治疗不敏感。根除潜伏的HIV-1是治愈HIV感染的主要障碍，如今，在这项新的研究中，这些作者确定了一种化合物，可以激活并根除这些潜伏的HIV病毒库。

潜伏逆转剂（latency reversing agent, LRA）是逆转这种潜伏过程并导致HIV病毒激活的药物，可用于对付HIV的“激活并杀死（shock and kill）”方法中。LRA重新激活了潜伏的HIV病毒库，然后后者可以被患者的免疫系统杀死。然而，虽然以前使用LRA显示了遭受HIV潜伏感染的细胞的重新激活，但没有观察到潜伏的HIV病毒库数量的减少。

在这项新的研究中，这些作者专注于YSE028，即一种叫做DAG-lactone的分子的衍生物。这些分子已经被研究用于治疗癌症和阿尔茨海默病。YSE028激活了一种叫做“蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）”的蛋白，这种蛋白被证明具有逆转HIV潜伏的活性，并且对细胞没有显示出明显的毒副作用。

图片来自European Journal of Medicinal Chemistry, 2023, doi:10.1016/j.ejmech.2023.115449。

论文第一作者Takahiro Ishii解释说，“我们以前的一项研究已表明，YSE028能够导致潜伏感染HIV-1的细胞重新激活，并随后诱导半胱天冬酶（caspase）介导的细胞死亡。因此，我们探索了结构类似的YSE028化学衍生物，它们具有更大的潜伏逆转活性。”

他们使用了一种叫做J-Lat 10.6的细胞系，它们潜伏感染了HIV-1，并且经过基因改造后在激活时表达绿色荧光蛋白（GFP）。这种绿色荧光可以被观察到，因此可以识别被激活的细胞。他们开发出的许多化学衍生物未能显示出明显的潜伏逆转活性，但“化合物2”显示出比YSE028高约10倍的潜伏逆转活性。

他们还能够确定影响这种分子多种性质的特征，如与PKC结合的亲和力和对被某些影响化合物稳定性的酶分解的抵抗力。

论文通讯作者Hirokazu Tamamura解释说，“我们的数据对于设计激活PKC的DAG-lactone衍生物将具有高度的参考价值，这可能是HIV治疗的关键。”

使用这些新发现的DAG-lactone衍生物，与抗HIV药物和其他LRA相结合，可能使我们更接近于完全治愈HIV-1感染。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Takahiro Ishii et al. Synthesis and evaluation of DAG-lactone derivatives with HIV-1 latency reversing activity. European Journal of Medicinal Chemistry, 2023, doi:10.1016/j.ejmech.2023.115449.

2. Team identifies molecular compound that shows promise in the fight against HIV
https://medicalxpress.com/news/2023-06-team-molecular-compound-hiv.html