Stem Cell Rep：携带APOE4的人类星形胶质细胞或能过度供应胆固醇从而促进神经元脂筏结构的扩张及β淀粉样蛋白的产生

2021年8月31日 讯 /生物谷BIOON/ --编码APOE载脂蛋白（ApoE）的ε4等位基因是阿尔兹海默病最强的遗传风险因素之一，目前的首要问题之一就是这种星形胶质细胞富集的风险因素是否以及如何开启神经元中与阿尔兹海默病相关的病理学表现，比如β淀粉样蛋白（Aβ）的积累等。近日，一篇发表在国际杂志Stem Cell Reports上题为“APOE4-carrying human astrocytes oversupply cholesterol to promote neuronal lipid rafts expansion and Aβ generation”的研究报告中，来自大邱庆北科学技术院等机构的科学家们通过研究在阿尔兹海默病疾病模型中，从星形胶质细胞到神经元中的胆固醇供应水平会升高，这就表明，在寻找治疗这种毁灭性的退行性疾病治疗方案时，研究人员或许需要深入探索如何调节大脑中的胆固醇水平。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34450034/

作为一种引发痴呆症最频繁的原因，阿尔兹海默病在全球影响着2400万人的健康，由于治疗方法非常有限，如今科学家们正在寻找方法来更好地理解疾病的进展；阿尔兹海默病的一个标志就是患者大脑中会出现所谓的β淀粉样斑块并且会发生积累；而目前研究人员并不是非常清楚阿尔兹海默病的发病烟瘾以及β淀粉样蛋白的形成机制，但遗传学研究发现了一种名为APOE的基因，其主要会参与到机体的胆固醇代谢和转运中，而其与老年人患阿尔兹海默病或许存在一定关联；APOE基因在人群中会以不同的版本存在，即APOE2、APOE3和APOE4，但APOE4基因会伴随患者出现高风险的阿尔兹海默病。

让研究人员觉得奇怪的是，在大脑中，相比神经元而言，称之为星形胶质细胞的支持细胞会制造ApoE蛋白，为了阐明是否星形胶质细胞中的APOE4基因与阿尔兹海默病发病直接相关；研究者Jinsoo Seo及其同事利用携带不同版本的APOE基因的人类诱导干细胞来在实验室中制造神经元和星形胶质细胞；同时研究其之间的关联。研究者发现，相比携带APOE3的星形胶质细胞而言，携带阿尔兹海默病相关APOE4基因的星形胶质细胞会释放更多胆固醇。

来自ApoE4星形胶质细胞的胆固醇过度供应或能促进神经元中Aβ的产生。

图片来源：Se-In Lee, et al. Stem Cell Reports (2021). DOI:10.1016/j.stemcr.2021.07.017

研究者注意到，暴露于高水平胆固醇的神经元往往会发生细胞膜的明显变化，细胞膜是在正常情况下含有胆固醇的细胞外层结构；此外，细胞膜中较高水平的胆固醇内容物或与神经元产生β淀粉样蛋白的水平和分泌增加直接相关，本文研究结果揭示了星形胶质细胞中不同版本的APOE基因影响神经元中β淀粉样蛋白产生的机制以及ApoE4星形胶质细胞中胆固醇的过度供应如何促进阿尔兹海默病患者机体毒性β淀粉样斑块的形成。

综上，本文研究结果揭示了ApoE4星形胶质细胞能通过扩大脂筏结构以及通过胆固醇过度供应促进Aβ的产生，从而促进机体淀粉样病变的发生。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Se-In Lee, Woojin Jeong, Heejin Lim, et al. APOE4-carrying human astrocytes oversupply cholesterol to promote neuronal lipid rafts expansion and Aβ generation, Stem Cell Reports (2021). DOI:10.1016/j.stemcr.2021.07.017