Front Microbiol：作为一种抑制宿主RNA解旋酶DDX3的小分子抑制剂，RK-33可抑制多种新冠病毒变体

作为导致COVID-19的冠状病毒，SARS-CoV-2目前正在全球肆虐。根据来自美国约翰-霍普金斯大学医学院的一个研究团队领导的一项新研究，一种对抗SARS-CoV-2的有效方法可能会规避当前疫苗应对新出现的SARS-CoV-2变体时经常观察到的免疫力下降的问题。该方法使用一种名为RK-33的小分子抑制剂（一种可抑制蛋白之间特定相互作用的小分子）来阻止这种病毒接管宿主细胞的“基因制造厂”和制造自身拷贝的能力。相关研究结果于2022年8月25日在线发表在Frontiers in Microbiology期刊上，论文标题为“RK-33, a small molecule inhibitor of host RNA helicase DDX3, suppresses multiple variants of SARS-CoV-2”。

论文通讯作者、约翰霍普金斯大学医学院放射学、肿瘤学和药理学教授Venu Raman博士说，“迄今为止，COVID-19疫苗依靠的是阻止SARS-CoV-2的一种表面蛋白---刺突蛋白---与宿主细胞的结合，并使预防感染成为可能，但如果刺突蛋白随着新变体的出现而改变，疫苗的有效性可能会被削弱。相反，我们的研究显示，RK-33的抗病毒能力不受刺突蛋白突变的影响，在四种SARS-CoV-2变体中保持一致。”

几年来，Raman和他的同事们一直在研究一种称为DDX3的蛋白及其对癌症的影响。DDX3是一种核糖核酸（RNA）解旋酶，即一种能解开控制许多肿瘤细胞的双链RNA从而使得RNA的遗传密码能被读取的蛋白。这反过来导致了新的癌细胞的产生和疾病的恶性扩散。Raman团队和其他人的研究已表明，Raman实验室开发的DDX3抑制剂RK-33可以通过阻止RNA解开进行翻译来减缓癌症进展。

DDX3蛋白也已被证明有助于促进许多RNA病毒的感染性，比如HIV和呼吸道合胞病毒（RSV）。因此，作为一种有前景抵抗癌症的DDX3抑制剂，RK-33如今正被认真考虑用于它的第二种治疗功能：一种广谱抗病毒剂。

Raman说，“我们知道，许多RNA病毒篡夺了宿主细胞的DDX3解旋酶功能，以促进其自身的复制。当现有科学研究已发现低浓度的RK-33阻断了人类副流感3型病毒（HPIV3）、RSV、登革热病毒、寨卡病毒和西尼罗河病毒以及潜在的HIV的复制并限制其感染性时，我们的团队决定看看RK-33是否也能对SARS-CoV-2发挥作用。”

除了测试RK-33对SARS-CoV-2感染性和增殖的影响外，这些作者还扩展了他们的研究，以确定观察到的抑制作用是否仅限于该病毒的特定变体或对多种变体都有效。他们在感染了SARS-CoV-2四种变体---原始病毒毒株、α变体、β变体和δ变体---的实验室细胞中使用RK-33来靶向DDX3。

RK-33化学结构式。

Raman说，“我们的结果表明，对于我们测试的四种SARS-CoV-2变体，受感染细胞在接受RK-33处理后显示出病毒载量[在确定的样本量中的病毒颗粒数量]的明显减少，多达一千倍。与这一发现相一致，我们看到大多数SARS-CoV-2蛋白和基因的下调，包括蛋白TMPRSS2，我们知道它积极地参与冠状病毒的感染性和传播。”

Raman补充说，RK-33不仅对四种不同的SARS-CoV-2变体起作用，而且它的抗病毒活性不受每种变体的突变的影响。

他解释说，“如果一种新的变体含有发生突变的刺突蛋白，那么针对一种SARS-CoV-2变体的刺突蛋白设计的疫苗可能就不那么有效了。RK-33抑制DDX3解开病毒RNA进行翻译的能力与刺突蛋白无关，所以它应该对大多数变体保持有效。”

目前，Raman和他的团队正在研究RK-33作为对抗SARS-CoV-2的奥密克戎（Omicron）变体的抗病毒药物。他们希望在今年晚些时候公布他们的发现。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Farhad Vesuna et al. RK-33, a small molecule inhibitor of host RNA helicase DDX3, suppresses multiple variants of SARS-CoV-2. Frontiers in Microbiology, 2022, doi:10.3389/fmicb.2022.959577.

2. Promising anti-cancer drug also may function as COVID-19 antiviral therapy
https://medicalxpress.com/news/2022-09-anti-cancer-drug-function-covid-antiviral.ht