Science子刊：揭示离开线粒体的己糖激酶导致炎症机制

在一项新的研究中，来自美国西达-赛奈医疗中心的研究人员确定了负责触发身体重要炎症反应之一的细胞过程的几个步骤。他们的研究结果为调节与几种感染和炎症性疾病相关的炎症提供了可能性。具体来说，他们对导致IL-1β产生的步骤有了进一步的了解，其中IL-1β是许多炎症反应期间释放的一种强有力的炎症蛋白信号。相关研究结果发表在2023年6月的Science Immunology期刊上，论文标题为“Hexokinase dissociation from mitochondria promotes oligomerization of VDAC that facilitates NLRP3 inflammasome assembly and activation”。

论文共同通讯作者、西达-赛奈医疗中心生物医学科学助理教授Andrea Wolf博士说，“我们现在对导致IL-1β产生的步骤有了更清楚的了解。通过了解这一过程，我们希望有一天能找到治疗与这种炎症反应有关的疾病的方法。”

当先天免疫系统---我们与生俱来的防御系统---识别出潜在的有害细菌、病毒或其他外部入侵者时，它释放出白细胞来包围和攻击这种外来物。这可导致身体组织的肿胀、发红、发热和疼痛，这些症状在健康的身体里最终会消失。

然而，有些人会持续处于这种炎症阶段。这导致了所谓的慢性炎症。慢性炎症会损害身体的健康细胞，并被认为会导致2型糖尿病、心脏病和抑郁等严重疾病。

论文共同通讯作者、西达- 赛奈医疗中心生物医学科学主任David Underhill博士说，“在许多情况下，炎症对繁荣的免疫系统和健康的身体至关重要。”

然而，长期的炎症会对身体造成严重的破坏。这强调了了解如何激活炎症的细胞过程的重要性，以便我们能够努力寻找新的治疗方法来遏制慢性炎症。

这项新的研究是西达-赛奈医疗中心于2016年发表的一项研究---解释了细胞如何作出行动以检测感染---的后续。在该研究中，他们发现，一种叫做己糖激酶的酶，通常被细胞用来将葡萄糖转化为能量，具有第二种炎症功能。他们发现，己糖激酶与细菌细胞壁的一种糖结合，并激活炎性体，导致IL-1β的产生。炎性体是先天免疫系统的受体，能够识别微生物和组织损伤。这项新的研究对这一过程进行了更全面的描述。

常见的NLRP3炎小体激活剂可触发线粒体释放己糖激酶。图片来自Science Immunology, 2023, doi:10.1126/sciimmunol.ade7652。

这些作者发现，己糖激酶离开了线粒体，即细胞中产生能量的部分。这就启动了免疫反应：己糖激酶的释放破坏了线粒体的稳定性，并提醒细胞有问题。这导致线粒体膜上一种叫电压依赖性阴离子通道（VDAC）的通道聚集，VDAC与另一种叫NLRP3的蛋白相互作用，启动炎性体的组装。炎性体随后产生IL-1β，这是炎症的一个驱动因素。

这些作者研究了来自实验室小鼠的细胞，以了解IL-1β途径中涉及的步骤。他们使用了称为抑制剂的物质来阻断细胞功能，并使用基因编辑技术来关闭某些基因及其表达的蛋白。这使他们能够了解哪些蛋白对引发炎症至关重要。

论文第一作者、西达-赛奈医疗中心博士后科学家Sung Hoon Baik博士使用超分辨率显微镜，对单个细胞中这一炎症过程的步骤进行可视化观察和测量。

Wolf说，“能够靶向这一途径中的具体步骤是至关重要的，因为除了对炎症很重要之外，这一途径的组成部分在维持细胞内的能量方面也发挥着重要作用。我们想专注于它的炎症作用，而不是把它全部关闭，因为这对细胞来说是不利的。”

这些作者正在继续研究导致己糖激酶在激活炎性体中的作用的细胞步骤。他们还在利用这项研究的结果，开始在不同的疾病中靶向这种炎症途径。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Sung Hoon Baik et al. Hexokinase dissociation from mitochondria promotes oligomerization of VDAC which facilitates NLRP3 inflammasome assembly and activation. Science Immunology, 2023, doi:10.1126/sciimmunol.ade7652.

2. Researchers uncover a cellular process that leads to inflammation
https://medicalxpress.com/news/2023-06-uncover-cellular-inflammation.html