Cell Reports Medicine | 复旦大学董琼珠/钦伦秀/陆录发现提高检查点抑制剂疗效的潜在新策略

肝细胞癌(HCC)仍然是一个全球性的健康挑战，其发病率在全球范围内不断增加临床上，大多数HCC患者被诊断为晚期，治疗选择有限。最近，免疫疗法，如免疫检查点抑制剂(ICIs)抗CTLA4、抗PD-1/PD-L1、它们的联合或与其他药物的联合，在癌症患者中取得了无与伦比的成功。此外，nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab等ICIs目前已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于HCC的全身治疗。然而，由于抗PD-1/PD-L1治疗经常出现耐药，反应率仍远不能令人满意，目前仅在约15% - 20%的HCC患者中观察到总体获益率。因此，迫切需要确定最佳患者选择的生物标志物，并确定克服这种耐药性的有效靶点。

MER原癌基因酪氨酸激酶(MerTK)是酪氨酸受体激酶TAM家族(TYRO3、AXL和MerTK)的一员，在包括HCC在内的多种恶性肿瘤中高度表达6 (the Human Protein Atlas: proteinatlas.org)。同源蛋白生长抑制特异性蛋白6 (Gas6)和蛋白S (Pros1)都是MerTK活化的天然配体，可诱导MerTK的同二聚化和自磷酸化，激活MEK/ERK、PI3K/AKT、JAK/STAT等下游通路，从而达到肿瘤细胞增殖、抗凋亡、抑制炎症和肿瘤生长的目的。最近的研究表明，MerTK作为一种代谢调节剂，通过整合有氧糖酵解和氧化磷酸化，在调节HCC生长中起着关键作用。此外，MerTK的受体/配体活性已在多种免疫细胞类型中得到证实，并增强抗肿瘤免疫，这对癌症免疫治疗具有重要意义。

模式图（Credit: Cell Reports Medicine）

铁死亡作为一种代谢调节的细胞死亡形式，在癌症生物学中起着重要的作用。近年来，越来越多的证据表明，对铁死亡的抑制与对常规癌症治疗的耐药性有关，并且靶向铁死亡可能为癌症提供治疗潜力。最近，研究表明，在免疫治疗过程中，对铁死亡的调节可以重塑肿瘤生态位，从而导致T细胞介导的肿瘤根除。在HCC中，铁死亡已被证明在全身治疗(如靶向治疗和化疗)中具有耐药性。

该研究发现MerTK是抵抗PD-1/PD-L1阻断的主要机制，通过增加髓源性抑制细胞(MDSC)的浸润，限制肿瘤细胞铁死亡并引起免疫抑制性肿瘤微环境(TME)。MerTK阻断可能有效对抗这种耐药，并使HCC对抗PD-L1治疗敏感。此外，MerTK可作为sitravatinib，联合抗PD-L1联合治疗筛查HCC患者的生物标志物。总之，该研究发现MerTK可以作为患者分层的预测性生物标志物，并且是克服HCC中抗PD-1/PD-L1耐药的有希望的靶点。