Science：揭示免疫反应加速路易体痴呆症发生的分子机制

2021年10月22日 讯 /生物谷BIOON/ --最近有研究表明，适应性免疫系统在路易体痴呆症（LBD， Lewy body dementia）发生过程中扮演着重要角色，然而，LBD中T细胞的大脑归巢调节机制，目前研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“CD4+ T cells contribute to neurodegeneration in Lewy body dementia”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，T细胞或会对α-突触核蛋白的积累产生反应，而这种聚集的蛋白质团块是神经变性疾病发生的主要特征，比如路易体痴呆症和帕金森疾病等。

帕金森疾病患者大脑中，T细胞（红色）能与多巴胺能神经元(洋红色)相邻的-突触核蛋白路易神经突(绿色)发生相互作用。

图片来源：Northwestern University

研究者David Gate表示，这种自身免疫反应被证明是有害的，而抑制诱发这种反应的信号通路或许可能作为未来的治疗性靶点。而这些研究发现已经确定了免疫系统在路易体痴呆症发生过程中的有害作用。细胞内的碎片块（包括错误折叠的蛋白、受损的脂质和部分消化的细胞器碎片）是路易体痴呆症的主要标志之一，这些团块的主要成分（路易体）是一种称之为α-突触核蛋白的错误折叠蛋白质。

干预机体免疫功能的遗传突变与帕金森疾病较高的发病风险有关，但目前研究人员并不清楚T细胞和神经元损失之间的关联。这篇文章中，研究人员分析了来自路易体痴呆症患者机体的脑脊液，并将其与健康老年人群对照组的脑脊液分析结果进行比较；在路易体痴呆症患者中，研究者发现，CX-C类趋化因子受体4（CXCR4）的表达发生了上调，这种蛋白质在正常情况下会调节免疫细胞进入机体组织中。

研究者Gate说道，其可以被认为是细胞表面的一个天线，能接收来自细胞因子CXCL12的信号；路易体痴呆患者机体中CXCL12的水平会增加，其很有可能是α-突触核蛋白所引起，这就会导致T细胞对α-突触核蛋白产生反应，从而分泌一种名为白介素-17的毒性分子来损伤大脑中的神经元功能。目前已经存在能抑制CXCR4的药物，其通常用来治疗血液癌症和HIV，这些药物也能用来干扰机体的自身免疫反应。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf7266

研究人员推测，这些药物或能被重新定向用来抑制病理性的T细胞进入路易体痴呆症患者的大脑中。此外，研究者认为，测定脑脊液中CXCL12的水平或许能用来评估路易体痴呆这个患者会经历多少自身免疫活动，因为CXCL12与神经纤维细丝的水平直接相关，而神经纤维细丝是神经元受损或死亡时所释放的蛋白质。综上，本文研究结果表明，CXCR4-CXCL12信号或能作为一种机械性的靶点来帮助抑制产生病理性的白介素-17的T细胞的转运过程。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

DAVID GATE，EMMA Tapp，LIVIA LEVENTHAL, et al. CD4 + T cells contribute to neurodegeneration in Lewy body dementia, Science (2021). DOI: 10.1126/science.abf7266