Nature Immunology: 先天性IRHOM2缺乏导致ADAM17功能障碍和环境导向免疫失调疾病

本研究报告了一种多效性疾病，是由于编码IRHOM2的基因RHBDF2功能缺失导致的，在两个不同器官反复感染的家族中。1例反复肺炎但无结肠受累，另1例反复感染性出血性结肠炎但无肺部受累，另外2例反复呼吸道感染。IRHOM2是调节ADAM17金属蛋白酶的菱形超家族成员，它的缺失导致依赖ADAM17的缺陷细胞因子的切割和释放，包括肿瘤坏死因子和双调节蛋白。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41590-021-01093-y

IRHOM2/ADAM17轴影响80多种底物。作者将ADAM17底物按功能大致分类：免疫系统、发育/分化和其他。免疫保护性底物缺乏包括肿瘤坏死因子、淋巴毒素-α、肿瘤坏死因子受体和白细胞介素-6R。此外，具有细胞粘附功能的ADAM17底物(CD62L和CD44)可能通过对白细胞迁移产生不利影响而影响患者。

主要的发育/分化底物包括表皮生长因子受体(EGFR)家族成员，它们刺激上皮细胞增殖。我们预计这些缺陷会导致P1的瘢痕形成和愈合缓慢。众所周知，IRHOM2控制MAV和刺蛋白，因此这些分子的缺陷可能解释了P2和P3对反复上呼吸道感染的易感性。然而，考虑到肿瘤坏死因子在抵御细菌感染中的关键作用，它不能从细胞表面释放很可能是导致严重反复细菌感染的疾病表型的主要原因。

IRHOM2在大多数人类免疫细胞亚群中都有表达，但IRHOM1在免疫细胞中的表达极低。作者从患者的体外和体外数据显示，IRHOM2是免疫细胞中ADAM17成熟的必要条件和充分条件。另一方面，密切相关的IRHOM1可能支持免疫隔膜外IRHOM2缺陷细胞的ADAM17成熟。

因此，不同的组织在伤口愈合过程中对IRHOM2的需求可能不同。由于肿瘤坏死因子可导致类风湿性关节炎和其他炎症性疾病，IRHOM2是一个有吸引力的治疗靶点。作者的调查显示，杂合子人类的IRHOM2和ADAM17的野生型水平大约是野生型的一半。

作者的多组学数据揭示了IRHOM2缺乏症在人体内的后果。对原发性免疫缺陷的脂质体动态变化知之甚少。作者的脂质组质谱显示患者的T细胞存在明显的PtdCho缺陷。以前的研究表明，PtdCho对TNF等细胞因子的分泌至关重要。未来的工作将调查IRHOM2缺陷是如何导致PtdCho水平下降的。使用PMA刺激后的时间序列基因表达数据的动态生物学过程显示，患者T细胞产生细胞因子和对TNF的反应的基因集显著减少。

一幅与ADAM17相关的人类IRHOM2

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41590-021-01093-y

综上所述，作者描述了一种先天性免疫错误，将其命名为iRHOM缺陷并伴有呼吸和肠道炎症和细胞因子分泌缺陷(IRIS)，阐明了IRHOM2预防不同粘膜部位反复感染的生物学机制。一名患者有复发性肺炎，但没有结肠受累，另一名患者有复发性结肠炎，但没有肺部受累，尽管它们在体外有相同的与免疫缺陷相关的表型表达。

IRIS患者的不同表型取决于微生物的“环境”，强调经常被忽视的外部因素决定了医生在临床上看到的是什么。作者的研究为IRHOM2在人体免疫中的生化调节及其潜在的治疗应用提供了新的见解。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Satoshi Kubo et al. Congenital iRHOM2 deficiency causes ADAM17 dysfunction and environmentally directed immunodysregulatory disease. Nat Immunol. 2022 Jan;23(1):75-85. doi: 10.1038/s41590-021-01093-y.