Nature：揭示细胞膜中谷氨酸转运体的作用机制，有助于理解一系列神经系统疾病

2021年2月22日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自澳大利亚悉尼大学和美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员揭示了我们细胞中最重要的分子机器之一---谷氨酸转运体（glutamate transporter）---的形状，这有助于解释我们的脑细胞如何相互沟通。相关研究结果于2021年2月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Glutamate transporters have a chloride channel with two hydrophobic gates”。

图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03240-9。

谷氨酸转运体是我们所有细胞表面上的微小蛋白，它们能开启和关闭化学信号，在确保所有细胞间对话顺利进行方面发挥着重要作用。它们还参与神经信号转导、代谢以及学习和记忆。

这些研究人员利用低温电子显微镜（cryo-EM）非常详细地捕捉到了谷氨酸转运体的结构图，结果表明它们看起来就像嵌入到细胞膜中的“扭曲电梯（twisted elevator）”。

这一在世界上首次取得的发现开启了一个全新的可能性领域：研究谷氨酸转运体的缺陷是否可能是阿尔茨海默病等神经系统疾病背后的原因。

论文共同第一作者、悉尼大学的Ichia Chen博士生说，“我第一次看到这个图像的时候很惊讶。它揭示了谷氨酸转运体的工作原理，并解释了之前多年的研究。”

多任务的谷氨酸转运体

这些研究人员通过使用cryo-EM分析被困在薄冰层中的数千张图像，能够“拍摄”到谷氨酸转运体的结构。

cryo-EM是一种高灵敏的显微镜，它使得这项研究成为可能。它利用电子束拍摄生物分子，可以让肉眼看不见的东西变得可见。

这些研究结果也证实了科学家们一段时间以来的猜测：谷氨酸转运体是多任务者。论文共同通讯作者、悉尼大学医学与健康学院的Renae Ryan教授说，“利用cryo-EM，我们首次揭开了谷氨酸转运体是如何进行多任务处理的---执行双重功能，即在细胞膜上移动化学物质（如谷氨酸），同时还能让水和氯离子同时通过。这些分子机器使用一种非常扭曲的类似电梯的机制来移动他们的货物穿过细胞膜。但它们还有一个额外的功能：它们可以让水和氯离子穿过细胞膜。我们研究这种双重功能已经有一段时间了，但是在此之前我们从未能够解释谷氨酸转运体是如何做到这一点的。利用包括cryo-EM和计算机模拟在内的技术组合，我们捕捉到了这种罕见的状态，我们可以观察到这两种功能同时发生。”

Ryan教授说，“了解我们细胞中的这些分子机器如何起作用，使得我们能够解释它们在疾病状态下的缺陷，也给我们提供了如何利用药物来靶向这些分子机器的线索。”

弥合疾病中缺陷的关键

绘制出谷氨酸转运体的详细结构图，对于人们了解我们的身体是如何起作用的，以及一些疾病背后的机制是一个重要的工具。

谷氨酸转运体的缺陷与诸如阿尔茨海默病和中风之类的许多神经系统疾病有关。这还包括罕见的疾病，如发作性共济失调（episodic ataxia），即一种影响运动并导致周期性瘫痪的疾病，它由氯离子通过脑细胞中的谷氨酸转运体不受控制地泄漏引起。

论文共同第一作者、悉尼大学的Qianyi Wu博士说，“了解控制氯离子正常流动的谷氨酸转运体的结构，可能有助于设计能够‘堵住’发作性共济失调中的这种氯离子通道的药物。”

团队合作的成果

这篇论文是澳大利亚和美国的研究人员开展7年研究工作的结果。这项研究还强调了高分辨率显微镜对理解生物过程的重要性和潜力。

论文共同通讯作者、悉尼大学的Josep Font博士说，“我们真地很高兴能在悉尼大学悉尼显微镜与显微分析设施使用新的Glacios cryo-EM。有机会在‘内部’使用这种显微镜将加速我们的研究和对这些重要分子机器的理解。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Ichia Chen et al. Glutamate transporters have a chloride channel with two hydrophobic gates. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03240-9.

2.A 'twisted elevator' could be key to understanding neurological diseases
https://phys.org/news/2021-02-elevator-key-neurological-diseases.html