PNAS：上海大学肖俊杰发现RNA上的“甲基标签”如何决定心脏肥大的好坏
来源：iNature 2026-09-11 13:35
作者的发现揭示了一条先前未被认识的YTHDF1–KLF11–HIF1α调控通路，将m6A RNA识别与心肌细胞重塑联系起来。
心血管疾病仍然是全球死亡的主要原因。虽然心脏肥大最初作为对应激的代偿性适应，但生理性和病理性肥大受不同机制调控并导致不同结局。然而，心肌细胞如何差异性地响应不同刺激仍未被完全理解。
2026年9月1日,上海大学肖俊杰独立通讯在PNAS在线发表题为YTHDF1-mediated m6A RNA regulation controls cardiomyocyte remodeling through KLF11–HIF1α的研究论文。
该研究证明YTHDF1介导的RNA m6A调控在不同应激条件下调节心肌细胞代谢适应，并在此背景下将肥大反应导向不同的重塑结局。心肌细胞特异性YTHDF1缺陷导致对游泳运动的适应不良性心脏重塑，并在体内压力超负荷刺激下进一步加重病理性心脏重塑。
在体外，YTHDF1充当以RNA m6A依赖性方式调节心肌细胞肥大类型的开关。机制上，YTHDF1–KLF11–HIF1α轴参与心肌细胞肥大过程中的代谢适应。心脏特异性过表达YTHDF1可减轻病理性心脏重塑。
总之，作者的发现揭示了一条先前未被认识的YTHDF1–KLF11–HIF1α调控通路，将m6A RNA识别与心肌细胞重塑联系起来。这些发现为m6A依赖性信号如何协调应激响应性心脏适应提供了宝贵见解，并将YTHDF1确立为心肌细胞重塑的重要调控因子。
心血管疾病（CVD）仍然是全球死亡的主要原因。表现出CVD症状的个体仍然面临住院和死亡的显著风险。体育锻炼已被证明可通过诱导一系列有利的解剖和生理变化来有效减轻CVD。尽管运动对心血管的益处已被充分确立，但其潜在机制仍未被完全理解。
RNA N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰是最丰富且功能相关的RNA修饰之一，在各种生物学和病理过程中发挥关键作用。越来越多的证据强调了RNA m⁶A甲基化在维持心脏稳态、促进再生和调节重塑中的重要作用。
这种可逆的m⁶A甲基化可被甲基转移酶（METTL3、METTL14、WTAP）和去甲基化酶（FTO、ALKBH5）动态调控。RNA m⁶A修饰的RNA可被m⁶A阅读器蛋白识别，从而影响其命运并发挥多种调控或功能结果。已鉴定了多种蛋白质作为m⁶A阅读器，包括YTHDF1-3、YTHDC1-2和IGF2BP家族成员。
重要的是，运动诱导的心脏RNA m⁶A修饰适应性变化（由METTL14介导）对生理性心脏肥大至关重要。YTHDF1通过与翻译起始机器相互作用来促进m⁶A修饰mRNA的翻译。值得注意的是，YTHDF1在运动心脏中的作用及其在心肌细胞中的潜在调控机制在很大程度上仍未被探索。
图1.心肌细胞特异性YTHDF1缺乏损害运动诱导的生理性肥大和促进不适应重塑（摘自PNAS ）
心脏肥大可分为生理性和病理性，两者具有不同的机制和结局。心肌细胞如何差异性地响应不同刺激以驱动这些不同的重塑程序仍不清楚。在本研究中，作者显示YTHDF1介导的RNA表观遗传调控在不同应激条件下调节心肌细胞代谢适应，并在此背景下将肥大反应导向不同的重塑结局。
作者发现YTHDF1在运动诱导的生理性肥大期间上调，但在压力超负荷诱导的病理性重塑期间下调。心肌细胞特异性YTHDF1缺陷导致对游泳训练和TAC手术两者的适应不良性心脏重塑，而YTHDF1过表达则减轻压力超负荷诱导的病理性心脏重塑。
在体外，YTHDF1调节心肌细胞肥大的类型。机制上，YTHDF1通过YTHDF1–KLF11–HIF1α轴调节心脏肥大，将m⁶A识别与应激响应性代谢适应联系起来。
总之，这些发现将YTHDF1鉴定为一种背景依赖性的心肌细胞重塑调控因子，并为m⁶A依赖性信号如何在生理和病理应激下塑造心脏适应提供了宝贵见解。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2603028123
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