《神经病学》：经典降糖药或有助于降低痴呆风险！9万人队列研究显示，使用吡格列酮治疗2型糖尿病与痴呆风险降低16%相关

随着人口老龄化进程的加快，2型糖尿病和阿尔茨海默病（AD）的发病率越来越高，已经成为了老年人的健康杀手。然而这两种疾病并不是是两个独立的病种，国内外最新研究结果表明，2型糖尿病会增加与衰老相关的认知能力下降和痴呆症的风险，糖尿病人群罹患痴呆症的风险是一般人群的两倍[1]。

鉴于2型糖尿病和AD具有共同的致病机制，如胰岛素抵抗和微血管功能障碍，这促使研究人员探索使用抗糖尿病药物来预防或改善痴呆症患者的认知能力下降[2]。

吡格列酮是一种经典的抗糖尿病药物，先前的研究发现吡格列酮在原发性和继发性中风预防中都有作用[3]。但是，在一项针对无糖尿病的AD患者的临床试验中，使用吡格列酮治疗18个月后，没有观察到明显的认知改善[4]。最近的一项大型临床试验也未能在一组预先筛选为认知能力下降高风险的非糖尿病参与者中，证明其对AD发展的有效性[5]。

也就是说，影响吡格列酮缓解痴呆症风险有效性的一个关键因素，可能是使用吡格列酮的目标人群中存在糖尿病。

近日，韩国首尔延世大学Eosu Kim等人与韩国京畿道国立癌症中心共同合作，在神经病学领域权威期刊Neurology发表了最新研究成果[6]。

他们对9万多名韩国糖尿病患者的数据分析发现，使用吡格列酮的糖尿病患者相比未使用吡格列酮的患者，患痴呆症的风险降低16%。另外，在有缺血性心脏病或中风史的糖尿病患者中，吡格列酮与痴呆症风险降低的相关性更为明显，使用吡格列酮的患者罹患痴呆症的风险分别降低54%和43%。

论文首页截图

这项研究共纳入来自韩国国民健康保险服务糖尿病队列（2002-2017）的91218例无痴呆症史的新发2型糖尿病患者，年龄在50岁以上。在这些患者中，3467名接受了吡格列酮治疗，87751名未使用吡格列酮。

吡格列酮使用者的平均随访时间为3512天，未使用吡格列酮的患者的平均随访时间为3736天。在此期间，吡格列酮使用者的痴呆症发生率为8.3%（286人），而不使用吡格列酮的患者的痴呆症发生率则高达10.0%（8755人）。

Eosu Kim等人发现，在糖尿病群体中，使用吡格列酮的患者的总体痴呆症风险低于未使用吡格列酮的患者。单因素分析结果显示，与未使用吡格列酮相比，使用吡格列酮与较低的痴呆症风险相关（HR，0.84；95%CI，0.74-0.95）。

吡格列酮降低了糖尿病患者的总体痴呆症风险

此外，Eosu Kim等人还注意到，吡格列酮降低糖尿病患者痴呆症风险存在剂量-反应关系，随着患者使用吡格列酮的时间延长，罹患痴呆症的风险也会随之降低。相比于未服用吡格列酮的糖尿病患者，服用该药4年的人发生痴呆症的可能性降低37%，而服用 1 至 2 年的人发生痴呆症的可能性降低22%。

糖尿病患者使用吡格列酮可降低痴呆风险

考虑到可能还会有其他因素影响痴呆症风险，因此研究人员接下来进行了亚组分析以进一步评估吡格列酮与痴呆风险之间的相关性。

结果发现，吡格列酮与糖尿病患者的痴呆症风险降低的相关性，在有卒中史或缺血性心脏病史的糖尿病患者中更为显著。

在有卒中史的糖尿病患者中，吡格列酮的使用使患者的痴呆症风险降低了54%（HR，0.46；95%CI，0.24-0.90）；在有缺血性心脏病史的糖尿病患者中，吡格列酮的使用使患者痴呆症风险降低了43%（HR，0.57；95%CI，0.38-0.86）。

综上所述，这项研究表明在糖尿病患者中，使用吡格列酮与较低的痴呆症风险相关，特别是在有中风或缺血性心脏病史的患者中效果更为明显，提示吡格列酮可以作为一种个性化治疗方法，用于有中风或缺血性心脏病病史的糖尿病患者的痴呆症预防。

但是，吡格列酮在使用过程中会产生诸多副作用如水肿、体重增加、骨质疏松和充血性心力衰竭等，因此对于该药物的长期安全性仍需进行更多的研究，以求确定一个最佳剂量可以在发挥治疗效果的同时最大限度地减少副作用。

参考文献：

[1]Umegaki H. Type 2 diabetes as a risk factor for cognitive impairment: current insights. Clin Interv Aging. 2014;9:1011-1019.

[2]Y archoan M, Arnold SE. Repurposing diabetes drugs for brain insulin resistance in Alzheimer disease. Diabetes. 2014;63:2253-2261.

[3] Spence JD, Viscoli CM, Inzucchi SE, et al. Pioglitazone Therapy in Patients With Stroke and Prediabetes: A Post Hoc Analysis of the IRIS Randomized Clinical Trial. JAMA Neurology. 2019;76:526-535.

[4] Geldmacher DS, Fritsch T, McClendon MJ, Landreth G. A Randomized Pilot Clinical Trial of the Safety of Pioglitazone in Treatment of Patients With Alzheimer Disease. Arch Neurol. 2011;68:45-50.

[5] Burns DK, Alexander RC, Welsh-Bohmer KA, et al. Safety and efficacy of

pioglitazone for the delay of cognitive impairment in people at risk of Alzheimer's disease (TOMORROW): a prognostic biomarker study and a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2021;20:537-547.

[6] Junghee Ha et al, Pioglitazone Use and Reduced Risk of Dementia in Patients With Diabetes Mellitus With a History of Ischemic Stroke, Neurology (2023).