新机制！Caspase-4/11通过Notch1信号对血管生成起关键作用

血管生成指的是从原有的血管形成新的血管。作为对血管生成刺激的反应，内皮细胞(ECs)萌芽、增殖和迁移形成新的血管。血管生成在发育过程中对血管网络的组装起着重要作用。在成人中，大多数血管保持静止，但血管生成被生长因子或炎症重新激活，并对几种疾病的进展至关重要，如缺血性心肌病、糖尿病视网膜病变和癌症。

γ-分泌酶介导的NOTCH1激活是血管生成的关键。数据库预测，Caspase-4(CASP4，与小鼠同源基因CASP11)与γ分泌酶的催化核心--早老素-1相互作用。因此，研究者研究了CASP4/11在血管生成中的作用。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35737588/

近日，来自复旦大学的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“Caspase-4/11 is critical for angiogenesis by repressing Notch1 signaling via inhibiting γ-secretase activity”的文章，该研究发现揭示了CASP4/11在成人血管生成中的关键作用，并使该分子成为未来血管生成相关疾病的有希望的治疗靶点。

在体内，研究者使用Casp11野生型和基因敲除小鼠研究了Casp11在几种血管生成小鼠模型中的作用。在体外，研究者通过在人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中耗尽或过表达CASP4来检测CASP4对内皮功能和Notch信号转导的影响。通过突变和免疫共沉淀法检测CASP4与早老素-1结合的功能结构域。

研究结果发现Casp11缺乏可显著损害成人缺血后肢、黑色素瘤移植瘤和Matrigel栓的血管生成，但不影响视网膜的发育血管生成。骨髓移植显示促血管生成作用依赖于非造血细胞来源的CASP11。炎症因子可诱导HUVEC中CASP4的表达，下调CASP4基因表达可降低HUVEC的细胞活力、增殖、迁移和管状形成。

在机制上，CASP4/11缺陷增加了体内和体外的Notch1激活，而CASP4过表达则抑制了HUVECs的Notch1信号转导。此外，CASP4基因敲除可增加γ分泌酶的活性。γ分泌酶抑制剂DAPT可恢复CASP4siRNA对HUVECs Notch1激活和血管生成的影响。值得注意的是，CASP4/11的催化活性是不必要的。相反，CASP4通过caspase招募结构域(CARD)与早老素-1直接相互作用。

提出了CASP4/11在Notch1信号和血管生成中的作用模型

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35737588/

综上所述，在本研究中，研究者证明了CASP4/11是一种新的γ分泌酶抑制剂，通过Notch1信号调节血管生成。未来对CASP4/11和PS1相互作用的分子基础的研究将是非常有意义和重要的，为病理性血管生成和相关疾病提供新的视角。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Linlin Fan et al. Caspase-4/11 is critical for angiogenesis by repressing Notch1 signaling via inhibiting γ-secretase activity. Br J Pharmacol. 2022 Jun 23. doi: 10.1111/bph.15904.