Science子刊：解析出HIV病毒衣壳的三维结构，有助于开发出靶向HIV衣壳的抗病毒药物

2021年11月20日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自英国牛津大学、哈韦尔科学与创新园区和美国特拉华大学等研究机构的研究人员利用一种基于电子断层成像和子断层扫描图平均化（subtomogram averaging）的新技术，解析出HIV衣壳单独存在时和与宿主因子结合在一起时的结构。他们还利用从电子断层成像获得的信息建立了整个HIV衣壳的原子模型，他们认为这可能作为开发靶向HIV衣壳的抗病毒药物的蓝图。相关研究结果发表在2021年11月19日的Science Advances期刊上，论文标题为“Structure of native HIV-1 cores and their interactions with IP6 and CypA”。论文通讯作者为牛津大学结构生物学教授、钻石电子生物成像中心主任Peijun Zhang博士。

论文第一作者、牛津大学的Tao Ni博士说，“尽管全球都在努力抗击HIV/AIDS，并取得了抗病毒治疗的成果，但仍然有大约3800万HIV/AIDS患者，至今没有完全治愈。”

他解释说，人类免疫缺陷病毒（HIV）是一种逆转录病毒；它的RNA基因组被包裹在一个圆锥形的衣壳内。在感染过程中，HIV以带有Gag多聚蛋白（Gag polyprotein）的未成熟病毒的形式组装和出芽，Gag多聚蛋白经历了一个成熟过程，这个步骤涉及蛋白分解和构象变化，从未成熟的球形衣壳转化为成熟的圆锥形衣壳。衣壳在HIV-1复制的早期阶段发挥着多种重要作用，包括保护基因组不受细胞先天免疫反应的影响和促进逆转录，以及调节细胞内运输和进入细胞核。这些功能中有许多受到它与宿主细胞因子和小分子之间相互作用的影响。

然而，由于HIV-1病毒衣壳的亚稳定性，以适合高分辨率结构分析的数量和浓度分离完整的天然衣壳一直是个挑战；在用去污剂（一种传统的衣壳纯化方法）溶解膜后，衣壳会发生人为的解离。

Ni博士说，“为了解决这个问题，Zhang及其研究团队设计了一种新的方法。我们用一种穿孔毒素给HIV病毒样颗粒的膜打孔，而不是用去污剂提取，这避免了与病毒颗粒裂解和病毒核心（viral core）分离有关的损伤，但也可使病毒衣壳可以被外部细胞因子和小分子所接触。”

经过穿孔蛋白打孔的成熟HIV-1病毒样颗粒的低温电镜图，图片来自Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abj5715。

在建立了实验方法之后，Zhang团队调查了真实的HIV衣壳与细胞因子亲环蛋白A（Cyclophilin A, CypA）和小分子辅因子IP6（肌醇六磷酸）之间的相互作用。他们随后对这些样本应用了电子断层成像和子断层扫描图平均化。

利用这种新技术，Zhang团队解析出HIV衣壳在单独存在时以及与CypA和IP6结合在一起时的三维结构，分辨率约为5.4埃。这些结构证实了成熟的HIV衣壳中的双IP6结合点，并提供了关于IP6和CypA在调节HIV衣壳稳定性方面的作用的新见解。

Zhang教授说，“在与特拉华大学Juan Perilla教授及其研究团队的合作中，利用从电子断层成像中获得的信息，我们还构建出整个HIV衣壳的原子模型，这可能作为开发衣壳靶向抗病毒药物的蓝图。对这种有包膜病毒膜的穿孔也为研究其他病毒系统的宿主-病毒相互作用提供了一种新的方法。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Tao Ni et al. Structure of native HIV-1 cores and their interactions with IP6 and CypA. Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abj5715.