《细胞·代谢》：一次给药，控糖7周！中国科学家开发新型2型糖尿病治疗策略，单次侧脑室注射FGF4，可在小鼠体内实现7周的控糖效果

要说最火的控糖药物，除了二甲双胍以外，就是以司美格鲁肽为首的胰高血糖素样肽-1受体激动剂了，但目前这些药物还不能实现持久控糖，对于大部分2型糖尿病（T2D）患者来说，二甲双胍还得天天吃，司美格鲁肽也要周周扎。

药吃多了，副作用就大了，针打多了，敏感性就差了。因此，探索能持久控糖与治疗T2D的新策略就变得很有意义了。

近期，温州医科大学黄志锋课题组联合上海科技大学沈伟课题组发现，单次侧脑室给予成纤维细胞因子4（icvFGF4），即可在糖尿病小鼠模型中产生7周以上的持久控糖效果。在机制上，icvFGF4会激活下丘脑葡萄糖敏感神经元（GSNs）中表达的FGF受体1（FGFR1），从而促进外周骨骼肌糖吸收，产生持久控糖作用。

更重要的是，研究团队还设计了一种装载FGF4的柔性纳米脂质体，通过鼻腔给药的方式，同样展现了良好的控糖效果，这一发现也为日后研发T2D非侵入性治疗提供了理论依据。

研究发表在《细胞·代谢》上[1]。

论文首页截图

FGF是哺乳动物体内分布非常广泛的一类重要细胞因子，当与细胞膜表面的FGFR结合时，可参与调控胚胎发育，机体组织修复以及代谢过程。近年来，多项研究表明，FGF多个家族成员（FGF1、FGF19和FGF21）均具有调控糖/脂代谢的能力。

事实上，黄志锋团队一直致力于FGF相关研究，并于2021年发现FGF4也有控糖效果。在对T2D小鼠外周注射FGF4后，黄志锋团队观察到，FGF4主要通过与骨骼肌中的FGFR1亚型结合，增加了骨骼肌对葡萄糖的摄取，从而产生了较好的控糖功效[2]。

鉴于中枢神经系统中也存在FGFR1表达，那么FGF4是否可以与中枢神经系统中的FGFR1结合，产生控糖效果呢？

为了验证这一想法，黄志锋团队与沈伟团队合作展开了这项研究。

在本研究中，研究人员首先利用了T2D小鼠模型（db/db），通过侧脑室注射给药的方式对3个FGF家族成员（FGF4、FGF8a和FGF20）的控糖能力进行评估，结果发现只有注射FGF4可以降低db/db小鼠的血糖（从26.0mM降至14.5mM），且单次给药（3μg）即可产生7周以上的控糖效果，这是外周注射FGF4不能比的（30μg，仅能维持24小时）。

icvFGF4后小鼠血糖改善情况

为了检测icvFGF4是否能在其他常用的糖尿病模型中发挥作用，研究又建立了高脂饮食诱导的肥胖糖尿病小鼠模型（DIO），结果发现，单次icvFGF4也能降低DIO小鼠的血糖（10.8mM降到6.4mM），并持续2周以上。

此外，在两种模型中，icvFGF4均改善了小鼠的胰岛素敏感性。微正电子发射计算机断层扫描（micro-PET/CT）分析显示，经icvFGF4处理后，小鼠骨骼肌中葡糖糖摄取量明显增加。

为了进一步探究FGF4的控糖能力，是否受中枢神经系统调控，研究人员构建了一系列转基因敲除小鼠。结果发现，在多个参与血糖调控的神经元亚型和神经环路中，下丘脑中基层（MBH）中的 GSNs及其表面高表达的FGFR1是导致FGF4持久控糖的关键。

具体来说，FGF4会激活GSNs表面的FGFR1，提高了db/db小鼠葡萄糖兴奋神经元放电频率，同时抑制了葡萄糖抑制神经元的活性，跨器官促进了外周骨骼肌的糖吸收，进而发挥持久控糖效果。

研究机制图

为了早日实现临床转化，研究人员还做了一个无创的经鼻腔给药的，包裹FGF4的柔性纳米脂质体颗粒，可穿透血脑屏障直达中枢神经系统，给药一天后，也可控糖持续1周以上，且重复给药后并未出现敏感性降低的情况。

总之，该研究为T2D患者早日实现持久控糖提供了一个新的思路，毕竟和现阶段每天吃药和/或每周打针相比，若能变成几个月治疗一次，那么T2D患者的生活质量也会得到质的飞跃了。

参考文献：

[1]Sun H, Lin W, Tang Y, Tu H, Chen T, Zhou J, Wang D, Xu Q, Niu J, Dong W, Liu S, Ni X, Yang W, Zhao Y, Ying L, Zhang J, Li X, Mohammadi M, Shen WL, Huang Z. Sustained remission of type 2 diabetes in rodents by centrally administered fibroblast growth factor 4. Cell Metab. 2023 May 5:S1550-4131(23)00172-9. doi: 10.1016/j.cmet.2023.04.018. 

[2]Ying L, Wang L, Guo K, Hou Y, Li N, Wang S, Liu X, Zhao Q, Zhou J, Zhao L, Niu J, Chen C, Song L, Hou S, Kong L, Li X, Ren J, Li P, Mohammadi M, Huang Z. Paracrine FGFs target skeletal muscle to exert potent anti-hyperglycemic effects. Nat Commun. 2021 Dec 14;12(1):7256. doi: 10.1038/s41467-021-27584-y.