Cancer Cell：肠道菌群如何导致结直肠癌向肝脏的转移？

来源：本站原创 2021-04-04 01:59

癌症的恶化与转移（Metastasis）会受到一种名为“促转移龛（premetastatic niche）”结构的形成而加速发生，而后者主要由原发部位肿瘤相关因子的刺激形成。此前研究发现，结直肠癌细胞往往会向肝脏转移。在最近发表在《Cancer Cell》杂志上的一篇文章中，来自意大利Humanitas研究医院的Maria Rescigno教授等人发现肝脏中

2021年4月4日讯/生物谷BIOON/---癌症的恶化与转移（Metastasis）会受到一种名为“促转移龛（premetastatic niche）”结构的形成而加速发生，而后者主要由原发部位肿瘤相关因子的刺激形成。此前研究发现，结直肠癌细胞往往会向肝脏转移。在最近发表在《Cancer Cell》杂志上的一篇文章中，来自意大利Humanitas研究医院的Maria Rescigno教授等人发现肝脏中促转移龛的形成依赖于结肠癌原发部位附近的细菌扩散，而该过程是由于肠道血管屏障的损伤导致的。由于PV-1是指征肠道血管屏障损伤的标志物，因此其有希望作为预测结肠癌细胞向肝脏转移的诊断标记。

（图片来源：www.cell.com）

在这项研究中，作者首先调查了结肠癌患者肠道血管屏障损伤的情况。为此，作者收集了179名未转移结直肠癌患者以及10名健康人的肠切片样本，并进行了染色分析。结果显示，PV-1的表达水平在结肠癌原发部位以及周围健康组织中并无明显差异。进一步，作者将患者样本根据其后期进展情况分为两组，其中100名患者没有发生转移与恶化，另外79名患者则发生了转移与恶化。分析结果显示，发生转移与恶化的患者样本中PV-1的表达量明显高于前者。该结果预示着PV-1可能是预测患者肠癌进展的新型标志物。

（图1，PV-1是预测结肠癌患者肝脏转移风险的新型标志物）

进一步，作者对肠癌患者血管屏障损伤所导致的后果进行了探究。16s rDNA染色结果表明。在肠道血管损伤发生后，患者肝转移部位会有大量的细菌聚集，该结果将肠道血管组织损伤与细菌的转移之间建立了联系。在此基础上，作者对细菌在肝脏中的定位进行了进一步的探究。结果表明，细菌往往更加倾向于聚集在具有高增殖能力的癌细胞组织间隙。

那么细菌的迁徙以及在肝脏中的聚集究竟对癌症的转移恶化产生怎样的影响呢？对此，作者建立了自发性的小鼠肠癌模型，在APC基因缺失的情况下，小鼠会自发性地出现肠道肿瘤病变。之后，作者利用FITC-Dextran对小鼠的肠道完整性进行了检测，结果表明，肿瘤发生到一定阶段之后会出现肠道破损，这意味着细菌可能会从肠道向组织内部扩散。之后，作者通过细胞学等角度的分析，发现细菌在肝脏部位的聚集会重塑后者的基因表达图谱，并且刺激其分泌一系列驱化因子，这将进一步诱导中性粒细胞以及巨噬细胞向肝脏的聚集。

（图2，细菌聚集导致肝脏中促转移壁龛的形成）

通过对细菌进行分离培养以及功能学方面的分析，作者鉴定出了一类叫做E.coli C17的大肠杆菌菌株，该细菌能够刺激肠道血管屏障的损伤，进而导致肠道细菌向宿主体内的转移，其中代表性的就是细菌向肝脏的转移并且刺激后者招募中性粒细胞，进而诱导其成熟。

（图3，大肠杆菌C17诱导肠道血管屏障的损伤以及细菌向肝脏的转移）

最后，作者建立了AOM-DSS诱导的小鼠自发性肠癌模型，并且给与小鼠抗生素处理。结果显示，抗生素处理并不会影响原发部位的肿瘤数量，但是会显著影响其向肝脏的转移效率。综上，作者首次揭示了肠道菌群促进结直肠癌细胞向肝脏转移并促进其促转移龛形成的内在机制，并且提供了诊断结直肠癌恶化风险的新型标志物，这些发现对于将来结直肠癌的研究与临床治疗均有特殊的意义。（生物谷 Bioon.com）

原始出处：Bertocchi, Alice et al. Gut vascular barrier impairment leads to intestinal bacteria dissemination and colorectal cancer metastasis to liver. Cancer Cell (2021). DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.03.004

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