《科学》：PM2.5，让毒蛋白更毒！超5600万人分析发现，PM2.5会增强病理蛋白致病性，与路易体痴呆风险升高有关

《科学》杂志发表的一项研究，为我们揭秘了部分真相。约翰·霍普金斯大学的科研团队分析了5600余万人的数据，发现慢性PM2.5暴露与α-突触核蛋白（αSyn）相关疾病住院风险显著升高有关。αSyn异常聚集导致的痴呆症被称为路易体痴呆（LBD）。

实验结果表明，PM2.5暴露会促使αSyn原纤维构象改变，加剧神经毒性等致病性特征，进而导致脑萎缩、认知障碍、大脑和外周器官中广泛的αSyn病变及伴随的tau病变。

这项研究提示，PM2.5是LBD发病的重要环境机制，其诱导的特异性αSyn原纤维是潜在的治疗干预靶点。

研究者分析了美国一个医疗保险队列数据，包括超过5650万人，中位入组年龄为70.1岁。研究期间，美国的年中位PM2.5为9.7 μg/m³（IQR 4.14 μg/m³）。

分析结果显示，长期暴露于PM2.5与αSyn病住院风险增加有关，PM2.5每增加1 IQR，因帕金森病住院风险增加10%；对于LBD，风险升高更为显著，因PDD住院风险增加17%，因DLB住院风险增加12%。

PM2.5会是LBD的直接诱因吗？

研究者在小鼠中开展了实验，发现在PM2.5暴露10个月后，小鼠表现出了明显的行为缺陷，大脑中αSyn聚集显著增加，小鼠内侧颞叶显著萎缩。实验使用的PM2.5剂量约相当于100-300 μg/m³，相较日常水平高不少，可以类比城市雾霾或野火等污染事件。

敲除小鼠的αSyn基因，小鼠则不会被PM2.5诱发脑萎缩，认知行为功能也没有出现显著的缺陷。

病理分析发现，PM2.5暴露小鼠的肠道和肺部都出现了αSyn沉积，这也支持了αSyn沿肠脑轴传播到大脑的假设。

进一步实验结果显示，PM2.5会诱导αSyn原纤维（PFF）生成一种特殊构象（PM-PFF）。相较PFF，PM-PFF传代更稳定、更容易聚集、耐酶降解、增殖更快、神经毒性也更强，与LBD患者中发现的αSyn特征类似。

研究者测试了来自美国、中国和欧洲不同地方的PM2.5，都观察到了同样的改变。

研究者将PM-PFF接种至人源化αSyn小鼠体内，发现PM-PFF会优先诱导认知障碍，而PFF主要导致运动障碍，致病性存在显著差异。

研究者还分析了PM2.5暴露小鼠的转录组，其基因表达变化与LBD患者也更相似。二者都观察到了免疫相关通路的失调，可认为是LBD发病机制的核心机制。

不过，这项研究分析将首次住院作为结局指标，可能会遗漏部分病例，对空气污染与疾病发展的时间窗分析也有一定的难度。研究可以确定PM2.5是导致LBD发病的主要环境机制，并强调了αSyn在其中的作用，强调了空气污染治理对公共卫生的重要性。