柳叶刀子刊：两剂灭活疫苗后的蛋白亚基疫苗加强剂，可对新冠病毒及其变体产生高中和防护力

自2019年12月以来，新冠疫情席卷全球，新冠疫苗的研发成为了首要任务，SARS-CoV-2疫苗接种为COVID-19导致的严重疾病和死亡提供了良好保护；然而，在最后一剂疫苗接种后6个月出现了接种疫苗的个体对SARS-CoV-2的免疫力下降的现象。许多国家已经提出并开始了加强疫苗接种（第三剂疫苗）。

研究思路及结果展示

该研究选择灭活疫苗BBIBP-CorV（国药）和基于受体结合域（RBD）的串联重复二聚体蛋白亚基疫苗ZF2001。探究了两剂量接种方案和三剂量接种方案中两种疫苗的不同组合方式接种对体内RBD抗体、S蛋白抗体含量及中和抗体的活性的影响，并同时探究了不同组合疫苗对突变株病毒的作用效果。为ZF2001作为加强剂的效果提供了有力的支持。

实验评估了五组：BBIBP-CorV-ZF2001（1剂BBIBP-CorV之后第二剂ZF2001），ZF2001-BBBP-CorV组（一剂ZF20011剂之后第二剂BBIBP-CorV）、ZF2001-ZF2001 （一剂ZF2001之后第二剂ZF2001）、BBIBB-CorV-BBIBP-CorV（一剂BBIBP-CorV之后第二剂BBIBP-CorV）和安慰剂组。

图一为两针剂方案的疫苗免疫接种和取样的时间过程，a和b表示两剂量方案的时间过程和接种疫苗（每组n=10）。在本实验中，所有组按b，间隔21天。分别于第19天和第35天采血。

图二a和b显示了用ELISA检测到的两剂量方案组抗SARS-CoV-2 RBD(a)和spike(S)蛋白(b)的血清IgG滴度。c和d显示了从两剂量方案组收集的血清中对SARS-CoV-2病毒野生型(c)和变异型(d)刺突假病毒的50%假病毒中和作用(pVNT50)。

2、三剂量接种，初免-二免-加强方案

实验评估了四组：BBIBP-BBIBP-ZF2001（两剂BBIBP-CorV，然后是一剂加强针ZF2001）， BBIBP-BBIBP-BBIBP（两剂BBIBP-CorV，然后是第三剂加强针为BBIBP-CorV）、BBIBP-BBIBP组（两剂BBIP-CorV，无加强针）和安慰剂组。

图三为三剂量方案示意图（安慰剂组和BBIBP>BBIBP>ZF2001组；n=8）。在这个实验中，小鼠接受了2剂（BBIBP>BBIBP组）或3剂疫苗或安慰剂，如d所述，间隔21天。分别于第19天、第35天或第40天（BBIBP>BBIBP组第35天，其他组第40天）和第49天采集血样。

图四e和f显示ELISA检测的三剂量方案组血清抗SARS-CoV-2 RBD(e)和spike(S)蛋白(f)的IgG滴度。g和h显示从三剂量方案组收集的血清对SARS-CoV-2野生病毒野生型(g)和变异型棘状假病毒的50%假病毒中和(pVNT50)。

综上所述，研究团队设计分析了疫苗不同组合方式作用效果：两剂疫苗不同组合研究中发现BBIBP（第一剂）- ZF2001（第二剂）效果最佳，比其它方式的两剂疫苗组合中和抗体活性高4-14.5倍。三剂疫苗的效果优于二剂疫苗的效果。以重组蛋白做为加强针的BBIBP（第一剂）-BBIBP（第二剂）-ZF2001（第三剂）方式可产生更强的RBD蛋白结合抗体、S蛋白结合抗体以及中和抗体水平，比以灭活病毒做为加强针的BBIBP-BBIBP- BBIBP方式的效果高了3.4倍；同时以重组蛋白做为加强针的BBIBP-BBIBP-ZF2001方式对更易产生免疫逃逸的变异株病毒也产生了更强的抗体免疫效果。这些研究为ZF2001作为加强剂的效果提供了有力的支持。