Genes & Devel：一种常见蛋白或有望帮助开发新型癌症疗法

2020年11月9日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Genes & Development上的研究报告中，来自科罗拉多大学等机构的科学家们通过研究发现了一种能控制细胞生长、增殖和功能发挥的关键蛋白，其或许还长期参与到了肿瘤发生的过程中，相关研究结果不仅有望帮助开发难以治疗癌症的新型疗法，还能指导科学家们开发新型疗法治疗神经性疾病和罕见的机体发育障碍。

研究者Dylan Taatjes表示，本文研究结果具有非常广泛的生物医学应用价值，多年来科学家们一直知道，名为细胞周期蛋白依赖性激酶7（CDK7，Cyclin Dependent Kinase 7）的特殊蛋白在帮助所有细胞类型转录DNA所提供的遗传指令上扮演着工具性的角色；每个细胞中都包含着相同的一套基因组，但肾脏细胞可能会从不同的部位获取指令，而与皮肤细胞或心脏细胞并不相同，就好比图书管理员一样，CDK7能帮助确保每个细胞在正确的时间获取正确的指令，从而指导哪些基因被开启或关闭。

图片来源：NIH

虽然这在人类发育和正常细胞功能发挥中非常重要，但CDK7能被癌细胞用来驱动失控地生长，近年来，科学家们通过研究发现，这种蛋白质会促进特定癌症失控增殖，包括三阴性乳腺癌等，这种癌症具有较强的侵袭性，且并不会对常见的疗法产生反应。相关研究结果或能启发科学家们开发所谓的CDK7抑制剂，但由于缺乏对CDK7具体作用机制的理解，早期临床试验常常让科学家们非常失望。于是本文中，研究人员就想通过研究具体阐明CDK7到底是如何在人类细胞中发挥作用的。

利用复杂的分析技术、基础的生物化学技术和新一代遗传测序技术，研究人员首次识别出了能被CDK7开启或关闭的成千上万种特殊蛋白，这或许就为阐明其在细胞中所扮演的关键角色提供了一定的见解；本文研究结果表明：1）CDK7在转录的多个阶段都发挥着重要作用，其能形成所谓的“转录剪接”过程（transcriptional splicing），在这种情况下，转录因组中不需要的部分就会被修剪，只剩下对完成细胞任务所需要的关键部分，而值得注意的是，剪接过程中所产生的错误往往与多种人类疾病发生直接相关，包括血液癌症等；2）CDK7能充当其它关键酶类主要调节子的角色，并能开启这些酶类的表达从而进一步驱动转录程序的进行，这些程序的执行缺陷或与多种认知疾病先关，包括阿尔兹海默病和罕见的发育障碍（比如头部和面部畸形等）；3）CDK7的功能能由其所在的家族所控制，当被吸附到一个比其大10倍的蛋白复合体TFIIH上后，其大部分都会失去活性，但当其从TFIIH上脱离后活性就会上升。

目前研究人员正在进行1期试验来观察最新版本的CDK7抑制剂在治疗多种癌症上所发挥的作用，包括耐药性的乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌等；而最新研究结果表明，这种抑制剂或许能带来一定的治疗希望；研究者表示，在生物学中，人们普遍认为，如果一种特定的酶类被抑制的话，细胞就会通过激活其它酶类来进行补偿，这或许就能够解释药物耐受性背后的分子机制；本文研究结果表明，CDK7抑制剂或许能产生明显治疗优势，因为其不仅能阻断CDK7的功能，还会影响其它酶类的功能。

本文研究还有望帮助开发新一代的治疗性措施（而不是完全沉默蛋白质的表达），从而开发出更具选择性的抑制剂，并对健康细胞的损伤和副作用更小。由于CDK7在塑造人类细胞发育和功能发挥上扮演着多种角色，其或许还有其它的应用价值；其在癌症研究中有着非常显著的意义，但绝对不是唯一的应用。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jenna K. Rimel, Zachary C. Poss, Benjamin Erickson, et al. Selective inhibition of CDK7 reveals high-confidence targets and new models for TFIIH function in transcription, Genes & Development (2020). DOI：10.1101/gad.341545.120