叉头盒转录因子：癌症中的双刃剑

目前癌症治疗的选择包括手术、放射治疗、化疗，以及最近开发的靶向免疫疗法和检查点封锁疗法。放疗和化疗都有过多的局限性，包括需要权衡临床益处和毒性的副作用，以及肿瘤内异质性可能导致的耐药性的出现。

靶向治疗也经常引起副作用，包括但不限于胃肠道症状，尽管接受治疗，癌症仍经常复发或进展。癌症转移和复发几乎是所有癌症相关死亡的原因。晚期癌症患者的预后很差，对现有治疗的抵抗率很高。

叉头因子，如FOXA1和FOXM1，通过调节上皮间充质转化参与激素调节、免疫系统调节和疾病进展。叉头因子可以影响癌症的发展、进展、转移和耐药性。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35315926/

近日，德克萨斯大学安德森癌症中心的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“Forkhead box transcription factors: double-edged swords in cancer”的综述性文章。在这篇综述中，研究者讨论了叉头因子在支持癌症的生物过程中的各种作用，以及它们作为先驱因子的功能和它们作为靶向转录因子在对抗癌症中的潜力。

上皮-间充质转化、上皮-间充质可塑性与肿瘤干细胞特性

EMT是肿瘤进展的中心，从上皮表型向间充质样表型的转变是正常发育所必需的动态过程，也与肿瘤进展和化疗耐药有关。EMT涉及上皮细胞细胞骨架的重组、细胞-细胞连接的丧失和顶端基础极性的丧失，以及改变决定细胞形状的蛋白质表达的信号程序的改变。

FOXC2通过激活多种信号通路，包括MAPK和PI3K/AKT，或通过调节其他转录因子，如FOX03，是EMT的中心调节因子。研究者还表明FOXC2导致CSC群体的丰富，从而将EMT与CSCs的诱导联系起来。这会导致各种类型的癌症出现化疗耐药状态。

通过FOXC2，CSCs、EMT和耐药性之间的相互联系将这种转录因子置于癌症进展和复发的中心。因此，FOXC2的特异性抑制是一种有吸引力的治疗选择。对FOXC2下调的几种方法进行了研究。例如，p38抑制会导致FOXC2水平下降，从而阻断癌细胞的迁移和侵袭能力。

激素信号的调节

为了了解Fox因子是如何影响癌症进展的，研究者必须研究它们在激素信号通路调节中的作用。激素接受型癌症通常采用针对相关激素信号通路的治疗方法。FOX因子错综复杂地参与ER、HER2和AR信号转导。超过60%的乳腺癌患者荷尔蒙信号异常。靶向激素介导的信号通路可能是一种有效的治疗选择；然而，内分泌治疗往往会导致治疗耐药和复发。

对治疗药物的抗药性

抗药性仍然是癌症治疗的一大障碍。耐药性可通过对药物方案的获得性耐药性、肿瘤异质性或改变免疫系统干预而形成。

参与调节激素信号和EMT的几个Fox因子，包括FOX03和FOXM1，也与耐药有关。FOXO3耗竭诱导对药物外排(如MDR1)和肿瘤增殖重要蛋白的表达，主要通过激活PI3K信号通路(一种众所周知的癌症驱动信号通路)。FOXO_3的失活是由于PI3K/AKT途径的过度激活，导致FOXO蛋白的胞质转位和降解。FOXO蛋白的降解导致FOXO家族成员促凋亡特性的逆转。

EMT的两种极端表型及其相关的生理变化，以及导致每种表型的Fox因子

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35315926/

在过去的十年里，成功治疗癌症的能力有所提高；然而，高侵袭性或转移性癌症还没有治愈的方法。对FOXO因子的研究为推动癌症进展的机制提供了独特的视角。通常，FOX因子涉及癌症进展的不止一个方面。

阐明Fox因子在癌症调控中的功能，以及确定改变这些转录因子活性的可用药靶点，可能会为癌症的治疗带来更多的选择。抑制Fox因子或其介导的途径，可能会逆转耐药性，抑制免疫逃避，并阻止转移进展。Fox因子的抑制剂、参与Fox介导的通路的激酶以及介导RNA干扰以沉默Fox因子表达的药物是治疗各种类型癌症患者的有前途的工具。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Maria Castaneda et al. Forkhead box transcription factors: double-edged swords in cancer. Cancer Res. 2022 Mar 22;canres.3371.2021. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-3371.