Mol Cancer：全基因组CRISPR筛选鉴定酪氨酸蛋白硫转移酶-2作为增强抗pd1功效的靶标
来源：网络 2024-09-26 13:46
本研究证明了TPST2调节癌细胞对免疫检查点疗法的反应性，并确定TPST2作为增强抗pd1疗效的治疗靶点。该数据表明TPST2在癌症免疫中的新作用，并为基于ICT的联合治疗提供了额外的策略。
包括抗pd1抗体在内的免疫检查点疗法(ICT)已经证明了对肿瘤的持久反应和对部分癌症患者的治愈。ICT的障碍之一是由于肿瘤细胞的内在和外在因素而产生耐药性，这在相当比例的患者中观察到。为了克服这种耐药性，人们提出了许多基于信息通信技术的联合方法，其中许多方法已在临床试验中进行了测试。然而，决定ICT耐药性的确切潜在机制仍然知之甚少，需要根据耐药性的分子机制制定合理的组合策略。
酪氨酸蛋白硫转移酶-2 (TPST2)是一种高尔基酶，通过将硫酸盐从3 ' -磷酸腺苷-5 ' -磷酸硫酸转移到蛋白质结合的酪氨酸残基的羟基上，从而催化蛋白质的翻译后修饰，导致蛋白质酪氨酸o -硫酸化。靶向敲除TPST2可导致男性不育，原因是精子活力降低，以及由于缺乏外分泌颗粒导致中度原发性甲状腺功能减退。由于TPST2的亚细胞定位是反式高尔基网络，因此TPST2对膜蛋白和分泌蛋白发挥酶活性，并被认为调节细胞外蛋白-蛋白相互作用。因此，TPST2可能通过调节细胞外蛋白相互作用来调控免疫应答。
图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02068-x
近日，来自韩国首尔国立大学医学院的研究者们在Mol Cancer杂志上发表了题为“Genome-wide CRISPR screening identifies tyrosylprotein sulfotransferase-2 as a target for augmenting anti-PD1 efficacy”的文章，该研究提出了TPST2作为癌症免疫抑制因子的新作用，并主张将其作为基于免疫检查点疗法的治疗靶点。
免疫检查点疗法(ICT)在特定的癌症患者中提供了持久的反应，但耐药性仍然是一个重大挑战，促使探索潜在的分子机制。酪氨酸蛋白硫转移酶-2 (TPST2)因其在蛋白酪氨酸o -硫酸化中的作用而为人所知，已被认为可以调节细胞外蛋白-蛋白相互作用，但其在癌症免疫中的具体作用仍未被广泛探索。
为了探索影响抗pd1反应性的肿瘤细胞内在因素，研究者在移植了人免疫细胞的人源化小鼠中进行了一项综合功能丧失基因筛选。通过评估干扰素γ介导的靶基因诱导、STAT1磷酸化、HLA表达和细胞生长抑制来评估癌细胞对干扰素γ (IFNγ)的反应性。采用免疫共沉淀法和质谱法鉴定了巯基酪氨酸修饰的TPST2靶基因。利用小鼠同基因肿瘤模型评估了TPST2抑制的体内效应，并通过大量和单细胞RNA测序分析进行了证实。
体内全基因组CRISPR/Cas9基因敲除筛选的示意图
图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02068-x
通过体内全基因组CRISPR筛选，TPST2功能缺失成为抗pd1治疗疗效的潜在增强因子。TPST2通过在Y397残基磺化IFNγ受体1抑制IFNγ信号传导，而其下调促进IFNγ介导的信号传导和抗原呈递。癌细胞中TPST2的缺失通过增强肿瘤浸润淋巴细胞增强了抗pd1抗体在同基因小鼠肿瘤模型中的作用。RNA测序数据显示TPST2与抗原呈递呈负相关，TPST2表达增加与各种癌症类型的不良预后和癌症免疫改变相关。
TPST2敲除通过激活T细胞免疫增强抗pd1的功效
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综上所述，本研究证明了TPST2调节癌细胞对免疫检查点疗法的反应性，为了确定与癌症免疫治疗反应性相关的肿瘤内在因素，研究者使用携带人类免疫系统的小鼠对癌细胞进行了全基因组CRISPR-Cas9功能缺失筛查，并确定TPST2作为增强抗pd1疗效的治疗靶点。该数据表明TPST2在癌症免疫中的新作用，并为基于ICT的联合治疗提供了额外的策略。(生物谷 Bioon.com）
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