Clin Cancer Res：打破常规！癌细胞产生的IDO酶抑制抗癌免疫反应与癌症色氨酸代谢无关

2021年10月12日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国西北大学的研究人员发现许多癌症会产生一种叫做IDO（indoleamine 2,3-dioxygenase 1，吲哚胺-2,3-加双氧酶1）的酶，它能抑制免疫系统的活动，但长期以来对这种机制如何运作的假设需要修正。相关研究结果近期发表在Clinical Cancer Research期刊上，论文标题为“Tumor cell IDO enhances immune suppression and decreases survival independent of tryptophan metabolism in glioblastoma”。

除了参与色氨酸代谢外，IDO还能增强补体免疫系统的免疫抑制因子。论文通讯作者、西北大学费恩柏格医学院神经外科助理教授Derek Wainwright博士说，这一发现可能部分解释了为什么对胶质母细胞瘤等不治之症的免疫治疗努力会落空。

Wainwright说，“我们为了解IDO如何抑制抗癌免疫反应开辟了新的可能性，这与它与色氨酸代谢的历史和主要联系无关。”

许多难以治疗的癌症，包括胶质母细胞瘤、前列腺癌和胰腺癌，都显示出IDO的高水平表达。该酶将色氨酸（一种只能通过饮食摄取的必需氨基酸）转化为一种叫做犬尿氨酸（kynurenine）的代谢物。在此之前，科学家们一直认为色氨酸的消耗和犬尿氨酸的积累是IDO如何抑制抗肿瘤免疫反应的原因---主要是基于在培养皿中进行的研究。Wainwright说，“20多年来，我们一直认为这就是IDO影响免疫反应的方式。”

许多使用药物性IDO酶抑制剂与免疫疗法相结合的临床试验表明与单独的免疫疗法相比，患者生存率没有改善。这导致Wainwright和他的合作者重新研究了IDO。在这项新的研究中，他们在患有与胶质母细胞瘤类似的脑瘤的小鼠中完全剔除了IDO，然后以正常形式或酶活性消失的形式重新激活IDO。

这些作者发现IDO，无论其代谢色氨酸的能力如何，都与患有脑瘤的实验动物的生存率下降和免疫抑制细胞积累增强有关。

在他们研究IDO在肿瘤细胞中的作用时，一种特殊的途径引起了他们的注意：补体级联（complement cascade）。补体级联是基础先天免疫系统的一部分。在基础先天免疫系统中，肝脏中的肝细胞会产生一种补体因子，所产生的补体因子与入侵者或发炎组织结合，帮助中和病原体或受损组织。这种称为补体因子H（complement factor H, CFH）的补体因子通常作为补体级联的抑制剂，以防止过度激活补体介导的对外来入侵者的抵御，它也受到IDO的调节。

胶质母细胞瘤。棕色染色显示IDO表达。图片来自Northwestern University。

Wainwright说，CFH是开发可以与免疫疗法一起使用的新型抑制剂的成熟靶标。目前正在进行大规模的化学-遗传筛选，以确定能与CFH结合并抑制它的配体，从而努力创造一类新的药物。

Wainwright说，“对这一系统的研究很少，在我们的研究之前，IDO和CFH之间的关联从未被发现用于任何癌症。”

Wainwright补充说，除了胶质母细胞瘤之外，这种机制可能还存在于其他富含IDO的癌症中，包括胰腺癌和前列腺癌。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Lijie Zhai et al. Tumor cell IDO enhances immune suppression and decreases survival independent of tryptophan metabolism in glioblastoma. Clinical Cancer Research, 2021, doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-1392.