Nature：首次在真核生物中发现一种修饰RNA poly(A)尾巴的新机制

RNA修饰是基因表达的重要调节因素。在布氏锥虫（Trypanosoma brucei）中，转录是多顺反子的，因此大多数调节发生在转录后。N6-甲基腺嘌呤（N⁶-methyladenosine, m6A）已在这种寄生虫中被检测到，但其功能仍然未知。

在一项新的研究中，来自葡萄牙里斯本大学等研究机构的研究人员描述了一种修饰RNA分子poly(A)尾巴并阻止其降解的新机制。他们用RNA免疫沉淀法发现m6A在342种RNA转录本中富集，这其中就包括VSG的RNA转录本。这一现象首次在导致昏睡病的布氏锥虫中发现，可能是这种寄生虫毒力的决定因素。这一基本发现不仅为这种疾病也为其他基于RNA的感染/疾病的治疗策略开辟了新的途径。相关研究结果于2022年3月30日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“N⁶-methyladenosine in poly(A) tails stabilize VSG transcripts”。

在布氏锥虫中发现的RNA修饰的化学结构。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04544-0。

论文通讯作者、里斯本大学医学院若昂-洛博-安图内斯分子医学研究所小组负责人Luísa Figueiredo说，“RNA分子本质上是‘信使’，将基因中编码的信息用于产生每个有机体细胞内的分子机器---蛋白。但这些分子大多是不稳定的，而RNA分子的寿命是决定基因表达的一个重要因素。我们的实验室研究布氏锥虫，即一种导致人类昏睡病的寄生虫。我们一直热衷于了解这种寄生虫是如何在人类和牛中引起疾病的。一种称为可变表面糖蛋白（variant surface glycoprotein, VSG）的关键蛋白参与这个过程。作为一种主要的细胞表面蛋白，VSG具有周期性变化的能力，以逃避免疫系统对这种寄生虫的识别。”

具体而言，大约50%的m6A位于活跃表达的VSG转录本末端的poly(A)尾巴，m6A在去腺苷酸化和mRNA降解前从VSG的poly(A)尾巴移除。计算分析显示，poly(A) 尾巴上的m6A与VSG基因的3'非翻译区的一个长16个核苷酸的基序（下称16-mer基序）之间存在关联。通过使用遗传工具，他们发现16-mer基序是一个顺式作用的基序，是m6A包含在poly(A)尾巴所必需的。从VSG基因的3'非翻译区去除这个基序，会导致poly(A) 尾巴缺乏m6A、快速去去腺苷酸化和mRNA降解。他们指出，这是首次在真核生物的poly(A) 尾巴发现RNA修饰，揭示了基因调节的转录后机制。

论文第一作者、里斯本大学博士生Idálio Viegas说，“在RNA受到降解之前，这些末端尾巴会被细胞中的分子机器逐步去除。这是降解不再需要的RNA分子的第一步，在所有真核生物中都能观察到，包括动物、植物和寄生虫。我们发现，在这种VSG RNA分子中，有一种修饰可以避免它们受到降解，就好比‘隐形衣’一样。”由于这些经过修饰的RNA分子不被细胞中的分子机器所注意，它们的降解就被阻止了。

那么这一发现与感染有什么关系呢？Viegas说，“VSG蛋白具有周期性变化的能力，以逃避免疫系统对这种寄生虫的识别，而对这些RNA分子稳定性的调节对这种寄生虫的毒力具有决定性作用。因此，这一新步骤的发现有助于制定针对昏睡病的新策略。”

Figueiredo说，“这一发现表明，RNA分子的末端尾巴可以遭受修改以控制它们自身的寿命，这也改变了目前RNA生物学的观点，开启了必须进行进一步研究的新可能性。这些修饰很可能也存在于包括人类在内的其他真核生物中，并且可能代表了一种调节所有真核生物中RNA分子寿命和基因表达的普遍机制，只不过迄今为止还没有被注意到。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Idálio J. Viegas et al. N⁶-methyladenosine in poly(A) tails stabilize VSG transcripts. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04544-0.

2. Newly discovered mechanism at the end tails of RNA molecules prevents their degradation
https://phys.org/news/2022-03-newly-mechanism-tails-rna-molecules.html