《细胞·代谢》：上海交大科学家发现，果糖促进脂肪产生瘦素，增强CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应

多项研究显示，高果糖摄入可促进肝脏和结直肠肿瘤的发生发展[1-4]，但同时，美国国立健康研究所-美国退休人员协会（NIH-AARP）饮食和健康研究的结果却显示，果糖对肺癌存在保护作用[5,6]。这种看似完全相反的结果可能是与不同的肿瘤微环境有关，这是不是也说明，果糖并不是坏得不可救药？

好像还真是。在昨天的《细胞·代谢》杂志上[7]，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵任教授、上海交通大学医学院附属胸科医院孙加源教授、上海交通大学医学院上海市免疫学研究所叶幼琼和邹强研究员带领的研究团队发现，饮食中的果糖可以调节脂肪细胞代谢，促进瘦素产生，继而增强CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应。

这一研究结果为我们利用果糖-瘦素轴来增强免疫治疗疗效提供了理论支持。

研究人员在给普通小鼠喂食高果糖饮食和普通饮食并接种黑色素瘤细胞后，发现高果糖饮食组的肿瘤生长和小鼠死亡率明显低于普通饮食组，他们在肺腺癌和结肠癌小鼠模型中也发现了同样的效果。

利用单细胞RNA测序，研究人员鉴定了黑色素瘤小鼠肿瘤组织中分离的T细胞。他们发现，高果糖组相比普通饮食组的CD8阳性T细胞的亚群比例大有不同，耗竭T细胞减少，记忆T细胞增加。

对细胞状态变化轨迹的分析显示，记忆T细胞处于轨迹的起点，终末期耗竭T细胞和效应T细胞处于终点，而位于起点的早期CD8阳性T细胞主要存在于高果糖组小鼠的肿瘤中，对照组中很少，终末期耗竭T细胞则刚好相反。也就是说，高果糖饮食让CD8阳性T细胞免于走向耗竭的结局，保留了它们的抗肿瘤能力。

细胞状态变化轨迹分析结果

不过，果糖对CD8阳性T细胞的“拯救”并非是直接的，直接对T细胞负责的是肿瘤微环境中可以增强T细胞功能的脂肪细胞因子瘦素。高果糖组小鼠的瘦素水平明显高于普通饮食组，使用抗瘦素单抗治疗高果糖组小鼠，或者给携带瘦素受体缺陷T细胞的小鼠喂食高果糖饮食，小鼠的肿瘤生长均恢复正常速度，肿瘤相关死亡率也随之提高。

瘦素主要产生于白色脂肪组织，高果糖组小鼠附睾、腹股沟和腋窝白色脂肪组织的脂肪细胞中，瘦素的表达确实明显增加，手术摘除小鼠附睾白色脂肪组织后，高果糖饮食也难以增加小鼠血清中的瘦素水平。

果糖对脂肪细胞中瘦素水平的调节依赖于白色脂肪组织中mTORC1信号通路的激活。mTORC1复合物中关键成分Raptor缺失的小鼠即使摄入高果糖饮食，瘦素表达仍然减少，肿瘤生长也明显加快。

Raptor正常和缺失的小鼠接受普通饮食和高果糖饮食的血清瘦素水平（I）和肿瘤体积（J）变化

由此，研究人员确认了果糖-mTORC1-瘦素-CD8阳性T细胞这条高果糖饮食促进抗肿瘤免疫反应的通路。

最后，研究人员将这一重要发现在癌症患者中进行了重现。

他们分析了20例肺癌患者血浆中果糖和瘦素的水平，发现循环系统中果糖和瘦素水平呈正相关关系，血浆中瘦素水平与肿瘤浸润性IFN-γ阳性效应CD8阳性T细胞的比例也呈正相关关系。

此外，他们还在结直肠癌患者中进行了同样的分析，但是这些患者的血浆瘦素水平与果糖水平和肿瘤浸润性IFN-γ阳性效应CD8阳性T细胞的比例均不具有相关性，而且相比肺癌患者，结直肠癌患者循环系统中的瘦素水平明显降低。这可能意味着，高果糖饮食介导的抗肿瘤T细胞免疫反应增强受肿瘤类型的影响。

总而言之，这项研究揭示了果糖-脂肪细胞瘦素-CD8阳性T细胞这一免疫内分泌通路，有助于促进T细胞抗肿瘤免疫反应，扩大了我们目前对饮食果糖调节抗肿瘤免疫反应的分子机制的理解。

参考文献：

[1] Nakagawa H, Umemura A, Taniguchi K, et al. ER stress cooperates with hypernutrition to trigger TNF-dependent spontaneous HCC development[J]. Cancer cell, 2014, 26(3): 331-343.

[2] Goncalves M D, Lu C, Tutnauer J, et al. High-fructose corn syrup enhances intestinal tumor growth in mice[J]. Science, 2019, 363(6433): 1345-1349.

[3] Todoric J, Di Caro G, Reibe S, et al. Fructose stimulated de novo lipogenesis is promoted by inflammation[J]. Nature metabolism, 2020, 2(10): 1034-1045.

[4] Taylor S R, Ramsamooj S, Liang R J, et al. Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption[J]. Nature, 2021, 597(7875): 263-267.

[5] Port A M, Ruth M R, Istfan N W. Fructose consumption and cancer: is there a connection?[J]. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity, 2012, 19(5): 367-374.

[6] Tasevska N, Jiao L, Cross A J, et al. Sugars in diet and risk of cancer in the NIH‐AARP Diet and Health Study[J]. International journal of cancer, 2012, 130(1): 159-169.

[7] https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00367-4