多西环素的新发现：不仅抗菌，还能增强记忆？

四环类抗生素在临床上已经使用了四十余年，它们在中枢神经系统（CNS）内外都具有抗菌活性。近年来，多西环素和米诺环素被开发用于神经退行性疾病的治疗，如多发性硬化症和阿尔茨海默病，它们通过抑制小胶质细胞活化、减少凋亡等机制实现神经保护。然而，西环素和米诺环素也是基质金属蛋白酶9（MMP9）的抑制剂，而MMP9在记忆巩固中起重要作用。因此，有研究认为四环素类药物可能会导致学习和记忆能力下降。动物实验表明，四环素类药物可能会削弱空间和恐惧记忆。

记忆损伤是神经退行性疾病药物开发中需考虑的重要副作用，基于相关研究中检测到的记忆损伤及海马体依赖的记忆巩固对于陈述性记忆的必要性，苏黎世大学Jelena M Wehrli在Eur Neuropsychopharmacol发表了题为Forget me not: The effect of doxycycline on human declarative memory的论文，对西环素对陈述性记忆的影响进行了研究。

为评估多西环素对陈述性记忆巩固的影响。研究人员进行了ANOVA分析，结果显示干预措施对记忆巩固没有显著影响。然而，试验结果表明从即时回忆到延迟回忆记忆有所提升，但在7天后的延迟回忆中记忆下降。此外，不同实验间存在显著差异，实验3的参与者记忆较少，且实验与试验之间存在交互效应。

在次要分析中，研究人员发现多西环素组在学习阶段的前几次试验中表现更好，且随着每次试验的进行，记忆项目逐渐增加。此外，发现药物与实验、实验与试验之间存在交互效应。在识别阶段，数据显示经过7天的间隔后，参与者遗忘了更多已学到的单词，并且实验与试验的交互效应显示不同实验有不同的变化轨迹。

在陈述性记忆的直接比较中，多西环素组在约30分钟的巩固后遗忘较少。此外，首个试验中多西环素组记住的项目显著多于安慰剂组。对于巩固阶段的ANOVA分析，RAVLT和RVDLT测试中未发现药物的主要或交互效应，但实验效果和实验与试验的交互效应仅在RVDLT中检测到。

学习阶段的药物主效应仅在RVDLT中显现，而试验与药物的交互效应则只在RAVLT中表现出多西环素组更好的学习表现。在识别阶段，两项测试中均未发现药物的主效应或交互效应。

在RAVLT的直接比较中，多西环素组在第0天巩固后遗忘较少，而RVDLT中多西环素组和安慰剂组之间没有显著差异。

图1. RAVLT和RVDLT结果

在FSTT测试中，研究人员发现药物与试验之间存在交互效应，表现在所有阶段（包括学习阶段）中的总序列和正确序列上。结果显示，多西环素组在第0天的延迟回忆中序列获取速度较慢，但在7天后的延迟回忆中序列保留得更好。整体上未发现药物的普遍效应。此外，各个FSTT测试阶段的直接比较中也未发现显著差异。

图2.FSTT测试结果

总体而言，多西环素并未对陈述性记忆产生负面影响，反而对学习和记忆巩固有轻微的增强作用。药物对运动记忆有一定影响，但未对持续注意力和处理速度产生显著作用。研究结果表明，多西环素可能具有神经保护潜力，未来或可进一步探讨其在神经退行性疾病中的应用。该研究为神经保护性药物在治疗神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）和精神疾病（如抑郁症、创伤后应激障碍）中的应用提供了新视角。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Wehrli JM, Xia Y, Meister L, et al. Forget me not: The effect of doxycycline on human declarative memory. Eur Neuropsychopharmacol. Published online August 31, 2024. doi:10.1016/j.euroneuro.2024.08.006