JCI Insight：引入TSC2基因突变可构建出超级T细胞，有望用于治疗感染和癌症

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学医学院的研究人员利用实验室培育的人类细胞和基因工程小鼠，证实对称为CD8+ T细胞的免疫细胞中的一种特定蛋白进行修饰能够让这些T细胞更加强健，从而有可能为更好地利用人体自身的免疫系统中的T细胞抗击癌症打开大门。相关研究结果于2023年10月3日在线发表在JCI Insight期刊上，论文标题为“TSC2 S1365A mutation potently regulates CD8+T cell function and differentiation improving adoptive cellular cancer therapy”。

论文通讯作者、约翰霍普金斯大学医学院心脏病学教授David Kass博士说，“最大限度地提高基于T细胞的疗法的有效性仍然是一个严峻的挑战。我们发现了一种增强 T 细胞功能的强大方法，为改善癌症免疫疗法和潜在治疗各种传染病和其他疾病提供了一条有前景的途径。”

Kass和他的团队强调，迄今为止，他们的实验还只是临床前的，在应用于人体治疗之前，还需要在实验室做大量的研究工作。

在这项新的研究中，Kass团队重点研究了 CD8+ T 细胞，这些循环的免疫系统“士兵”负责识别和对抗感染和癌细胞。一种名为 TSC2（tuberous sclerosis protein 2）的蛋白能够激活或阻断调节这些 T 细胞的分子通路。

总体来说，他们的实验表明，在TSC2基因中引入突变就像一个分子“音量旋钮”，当这些T细胞积极应对病毒或癌症抗原等免疫挑战时，它可以调高或调低它们的调节途径。就像音量旋钮一样，在音乐响起之前，它不会有任何变化，而音乐响起时它的音量就会变大。

这些作者发现，当这些发生突变的 T 细胞只是处于静止状态，没有受到刺激去攻击目标时，它们的行为与正常的 T 细胞并无不同。只有在受到刺激时，它们才会变得更加活跃。对于 T 细胞来说，这种控制方式相对较新。

Kass说，这一发现提高了增强 CAR-T细胞疗法的可能性，在这种疗法中，T 细胞经过基因改造后能够更好地识别特定癌症。如果这些T细胞也发生TSC2基因突变，那么它们就能通过增殖对肿瘤发挥更大的活性，而且还能持续更长时间，从而增强它们杀死癌症的疗效。

图片来自JCI Insight, 2023, doi:10.1172/jci.insight.167829。

这些作者还发现这些含有TSC2基因突变的T细胞可以在最初的免疫反应中大量增殖，但随后也可以长期存在，这与其他用于治疗的T细胞有很大不同。

与未突变的T细胞相比，这些含有TSC2突变的T细胞在酸性更强或含氧量更低的环境中，也能更好地增殖和激活，以对抗感染和肿瘤。

Kass说，“在测试了我们改造过的T细胞后，我们发现它们能更好地阻止肿瘤生长，在肿瘤内部更多地增殖，而且不容易疲劳。随着我们不断解开免疫系统的复杂性，这种创新方法有望彻底改变免疫疗法领域。”

近年来，市场上出现了数十种利用新型药物和抗体治疗癌症和其他疾病的免疫疗法，但患者的反应率差异很大，总体而言，这些疗法的最佳疗效仅在15%～20%之间。人们仍有改进的余地，目前正在为此做出许多努力。这些新的研究结果可能最终会促进这些努力。

这些作者计划进一步研究肺癌、肝癌和结肠癌等实体瘤，与白血病等血液肿瘤相比，针对这些肿瘤的T细胞疗法更难取得完全成功。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Chirag H. Patel et al. TSC2 S1365A mutation potently regulates CD8+T cell function and differentiation improving adoptive cellular cancer therapy. JCI Insight, 2023, doi:10.1172/jci.insight.167829.

2. Researchers report protein mutation creates 'super' T cells with potential to fight off cancer and infections
https://medicalxpress.com/news/2023-10-protein-mutation-super-cells-potential.html