新发现！CircZNF609在肢端和皮肤黑色素瘤的转移中发挥重要作用

黑色素瘤被认为起源于神经外胚层，其特点是恶性程度高，预后差。虽然早期黑色素瘤可以通过手术切除治疗，但黑色素瘤具有很强的扩散转移倾向，容易通过局部侵袭侵袭肝脏、大脑、肺等重要器官，甚至可发生淋巴转移和血液转移。

根据此前的研究，44%的转移性黑色素瘤患者会出现症状性脑转移，转移性黑色素瘤细胞通常对药物产生抗药性，对放化疗的敏感性较差。因此，黑色素瘤转移仍然是目前黑色素瘤患者死亡的重要原因。然而，大多数环状RNA(CircRNAs)在黑色素瘤转移中的潜在功能和分子机制仍不清楚。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s13046-022-02357-7

近日，来自北京大学肿瘤医院和研究所的研究人员在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“FMRP ligand circZNF609 destabilizes RAC1 mRNA to reduce metastasis in acral melanoma and cutaneous melanoma”的文章，该研究结果表明，CircZNF609通过CircRNF609-FMRP-RAC1轴在肢端和皮肤黑色素瘤的转移中发挥重要作用，并提示CircZNF609通过与FMRP结合来调节RAC1mRNA的稳定性，这可能为深入了解黑色素瘤的发病机制和治疗黑色素瘤提供一个新的潜在靶点。

根据基于重复Transwell分析的筛选模型，研究者利用CircRNA阵列鉴定具有不同转移能力的黑色素瘤细胞亚群中的CircRNAs。采用定量逆转录聚合酶链式反应(qRT-PCR)、核质分离分析和荧光原位杂交等方法，检测皮肤黑色素瘤和肢端黑色素瘤细胞及组织中CircZNF609的表达及预后意义。

另外，研究者用体外伤口愈合、Transwell和3D侵袭实验分析黑色素瘤细胞的转移能力。分别采用尾静脉注射和脾内注射进行体内肺转移和肝转移的研究。通过RNA免疫沉淀、RNA下拉、银染和免疫荧光共定位实验进一步探讨了CircZNF609的作用机制。

研究结果发现CircZNF609在黑色素瘤组织和细胞中低水平稳定表达，与肿瘤深度、临床分期及预后呈负相关。CircZNF609在体内和体外均能抑制肢端和皮肤黑色素瘤的转移。从机制上讲，CircZNF609促进了FMRP蛋白与RAC1mRNA的结合，从而增强了FMRP蛋白对RAC1mRNA稳定性的抑制作用，最终抑制了黑色素瘤的转移。

CircZNF609在黑色素瘤转移中的作用及机制

图片来源: https://doi.org/10.1186/s13046-022-02357-7

研究结果表明，CircZNF609通过CircZNF609-FMRP-RAC1轴在皮肤黑色素瘤和肢端黑色素瘤的转移中起重要作用。从机制上，研究者首次发现CircZNF609直接与FMRP结合，促进FMRP与RAC1 mRNA的相互作用，从而抑制RAC1的mRNA和蛋白水平，抑制黑色素瘤的转移。这些发现为进一步阐明皮肤和肢端黑色素瘤的发病机制和发展靶向治疗提供了重要的理论基础。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Qingfeng Shang et al. FMRP ligand circZNF609 destabilizes RAC1 mRNA to reduce metastasis in acral melanoma and cutaneous melanoma. J Exp Clin Cancer Res. 2022 May 10;41(1):170. doi: 10.1186/s13046-022-02357-7.