《科学》子刊：科学家发现喝酒伤脑新机制！长期饮酒会破坏胆碱能中间神经元放电，损害行为灵活性

酒精使用障碍（AUD）一种与饮酒相关的慢性疾病，包括酒精滥用和酒精依赖，指的是个体长期无法控制饮酒行为，甚至出现生理性依赖。AUD可能导致肝硬化、心血管疾病、神经障碍甚至癌症，造成严重的经济负担和社会影响。

行为灵活性是生物体根据不断变化的情况或环境线索调整行为的能力，是物种生存的重要依仗。大脑纹状体胆碱能中间神经元（CIN）是调节行为灵活性的关键。2022年，得克萨斯农工大学Wang Jun团队的研究结果显示，长期饮酒会破坏CIN功能，损伤行为灵活性，并阐述了长期饮酒损害CIN的相关机制[2]。

就在最近，研究团队终于搞明白CIN是如何调控行为灵活性的，最新研究成果发表在《科学·进展》杂志上。

研究发现，行为灵活性依赖于CIN的爆发-暂停放电，CIN爆发放电会增加乙酰胆碱（ACh）释放，促进消退学习，有助于大鼠消除学习到的行为；CIN暂停导致ACh下降，抑制CIN放电延缓反转学习，不利于大鼠适应新的行为。而长期饮酒会破坏CIN的爆发-暂停放电，损害行为灵活性。

在大脑基底神经节中，纹状体接收来自大脑皮层的认知输入和来自丘脑的感觉信息，是自愿动作启动、执行和调节的整合体。尽管CIN仅占纹状体细胞总数的1%-2%，但是终端场遍布纹状体，是动作调节的重要神经元。CIN还是纹状体的主要ACh来源，并通过调节其他类型的纹状体神经元来调节纹状体输出。

丘脑输入可以在CIN中诱发爆发-暂停的放电模式。研究人员利用大鼠检查了长期饮酒对CIN爆发-暂停放电的影响。结果显示，丘脑对刺激的反应逐渐降低，CIN的爆发-暂停模式被抑制，暂停反应显著降低，暂停持续时间缩短。

酒精行为实验示意图

 行为灵活性包括反转学习和消退学习，消退学习是指逐渐停止先前学到的行为（减少某种行为习惯），反转学习是指对先前学到的动作-结果关系进行逆转（适应新规则并抑制旧规则）。在反转学习任务中，摄入酒精组与摄入水组大鼠在初始学习阶段表现相似，但是反转学习阶段，水组大鼠成功调整行为，完成新动作-结果关联，而酒精组大鼠未能成功，表现出行为灵活性受损。

为了进一步理解CIN放电模式对行为灵活性的影响，接下来，研究人员讨论了在消退学习和反转学习任务中ACh释放的变化。实验过程中，大鼠逐步完成初始学习、反转学习和消退学习，ACh信号表现出明显的下降-反弹-下降模式。定量分析表明，与基线相比，反转学习和消退学习显著增加了ACh信号反弹的幅度和持续时间，表明ACh释放增强。

CIN爆发性放电加速消退学习

 将反转学习和消退学习分开研究，二者的CIN放电模式也不完全相同。通过光遗传学方法直接诱导CIN爆发性放电，可以加速大鼠的消退学习，而如果抑制CIN暂停，大鼠的反转学习受到干扰，不利于适应新行为。

总之，研究证明，长期饮酒破坏CIN的爆发-暂停放电，而CIN的爆发和暂停放电对于行为适应性至关重要。研究更明确地揭示了酒精对大脑的破坏，为了解AUD的广泛影响提供了新的见解，为解决AUD相关认知障碍提供了潜在的治疗靶点。

[1]Ma T, Huang Z, Xie X, et al. Chronic alcohol drinking persistently suppresses thalamostriatal excitation of cholinergic neurons to impair cognitive flexibility. J Clin Invest. 2022;132(4):e154969. doi:10.1172/JCI154969

[2]Huang Z, Chen R, Ho M, et al. Dynamic responses of striatal cholinergic interneurons control behavioral flexibility. Sci Adv. 2024;10(51):eadn2446. doi:10.1126/sciadv.adn2446