亨廷顿症AAV疗法出现严重副作用，基因治疗明星公司已暂停给药，股价下跌超30%

基因治疗亨廷顿症失败的阴云尚未散去。

8月8日， 荷兰基因治疗上市公司 uniQure（NASDAQ:QURE）公布了其第二季度的财务业绩报告。报告披露，在一项针对亨廷顿症的1/2期试验中，14例接受高剂量AMT-130治疗组中有3例患者出现了严重副作用。

来源：uniQure 官网

据悉，这3名病例已于今年7月转移至卫生局接受治疗，目前有两名受试者已完全康复，另一名受试者尚未完全康复。

在周一早上的电话会议中，uniQure的高管们表示，与数据安全监查委员会（DSMB）协商后决定暂停高剂量组给药。

公告发布后，该公司在纳斯达克的股价下跌超30%，目前，其总市值在9亿美元左右。

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uniQure 是一家成立近 22 年的基因治疗明星公司，专注于开发AAV基因疗法，重点布局的适应症是肝脏和中枢神经系统疾病。

该公司曾上市欧盟首个基因治疗药物Glybera，用于治疗罕见遗传病脂蛋白脂肪酶缺乏症。uniQure 用于治疗B型血友病的AMT-061已经欧盟EMA和美国FDA递交新药上市申请并已获受理。用于治疗难治性颞叶癫痫（rTLE）的AMT-260和用于治疗法布瑞氏症的AMT-191预计将于2023年递交IND。

3 例受试者出现不良反应，暂未确定根本原因

本次出现不良事件的3例受试者均来自于AMT-130基因疗法用于治疗亨廷顿症的临床 I/II 期试验高剂量组。这三名入院接受治疗的患者出现了多种症状，几乎都出现了恶心或呕吐的症状。

uniQure 发言人在一份声明中指出，第一例受试者在欧盟临床试验点登记入组，在接受AMT-130给药后出现发烧、呕吐、躁狂和肢体不自主运动，遂入院接受治疗。核磁共振检查结果显示，患者脑部出现局部肿胀，该患者接受了类固醇治疗，但尚未完全康复。与术前状态相比，受试者的语言流利度和注意力仍然存在些许缺陷（subtle deficits）。

来源：uniQure 官网

另外一例受试者也是在欧盟临床试验点登记入组，出现呕吐和其他类似症状后，还被诊断出现了眼部肿胀，这与脑压和脑脊液压力升高相关。在接受了腰椎穿刺和药物治疗后，该患者已完全康复。

第三例受试者是在美国临床试验点登记入组，患者因严重头痛一周内住院两次后被重新归类为出现不良反应。该患者接受治疗后完全康复，不过核磁共振成像显示接受治疗的大脑部位受到了压力。

目前，该公司已经决定推迟对高剂量给药的进一步测试，同时调查出现副作用的原因。不过，当前出现副作用的原因尚不清楚。uniQure 方面在电话会议中指出，“DSMB 并未将这些不良事件视为剂量限制性毒性，截止目前，尚未确定出现这些事件的根本原因。”

该公司在一份声明中写道，做出暂时推迟高剂量治疗试验是经过慎重考虑的决定。预计今年第四季度将会完成安全审查，并计划在未来2-3个月内降低潜在的风险。

不会影响低剂量组临床试验，预计明年相关数据出炉

AMT-130是 uniQure 旗下的一款候选基因疗法，通过腺相关病毒5型（AAV5）载体包裹着人工合成的microRNA进入体内。人工设计的microRNA片段基于该公司专有的miQURE™沉默技术合成，能够抑制或沉默亨廷顿致病基因的表达。

AMT-130通过三种不同的注射方式可以直接注射到大脑的纹状体区域，最后扩散到大脑的其他部位，旨在降低亨廷顿蛋白的产生突变亨廷顿蛋白（mHTT）。

来源：uniQure 官网

此前，AMT-130基因治疗用于治疗亨廷顿病已被FDA和欧洲药品管理局（EMA）相继授予授予孤儿药资格认定。据悉，这是首个获得孤儿药资格认定用于治疗亨廷顿病的AAV基因疗法。2019年4月，AMT-130再获FDA授予的快速通道认定。

AMT-130治疗亨廷顿病的 I/II 期临床研究是一项在美国进行的双盲、随机和对照临床试验，官方表示这也是第一个进入临床试验的亨廷顿病一次性基因疗法。

今年6月，uniQure 公布了AMT-130 I/II 期临床试验低剂量组一年内的安全性和生物标志物数据（低剂量队列共入组10名患者， 6名患者接受了低剂量治疗）。数据显示，AMT-130耐受性良好，脑脊液（CSF）中亨廷顿突变蛋白（mHTT）平均减少53.8%。研究中也没有出现与基因治疗相关的不良事件，且神经纤维丝轻链（NFL）水平接近基线。NFL在临床上被视为神经元损伤相关疾病的关键生物标志物。

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也是在审查了临床试验中前10名患者的安全性数据后，该试验的数据安全监查委员会批准 uniQure 进行AMT-130高剂量组给药。

uniQure 首席执行官 Matt Kapusta 在周一的财报电话会议上，猜测出现不良事件可能与药物的作用机制无关，而是与免疫反应或与药物引发的炎症，或者可能与操作本身相关。

uniQure 首席执行官 Matthew Kapusta（来源：uniQure官网）

uniQure 方面称，由于接受低剂量AMT-130治疗的12名患者没有报告任何与AMT-130相关的严重不良事件，高剂量组出现不良反应并不会影响正在进行的 I/II 期试验低剂量组的研究，也不会影响数据读取和出炉。

该公司还表示预计相关试验数据于2023年会出炉，包括2023年第二季度对低剂量和高剂量队列进行1至2年的随访。

“谨慎乐观”

基因疗法可以将外源正常基因导入靶细胞，从而纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，特别是神经退行性疾病。根据投资银行 Cowen 的统计，截至2021年1月，所有已披露的临床前或临床基因治疗项目中有三分之一是针对神经系统疾病，亨廷顿病是其中热门的方向之一。

亨廷顿病是一种常染色体单基因显性遗传病，由亨廷顿基因序列突变导致，发病机制相对清晰。突变型亨廷顿蛋白（mHTT）是一种由亨廷顿病相关基因产生的蛋白质，也被视为是导致亨廷顿病的根本病因。理论上讲，阻断致病蛋白活性，阻止致病蛋白生成或者降解致病蛋白是缓解亨廷顿病症状的方法。

其中，通过基因疗法降低突变蛋白表达被寄予厚望。uniQure 在官网中也指出，使用AAV载体将microRNA直接递送到大脑非选择性敲除亨廷顿基因是一种治疗亨廷顿病的极具前途的创新型方法。

研究人员一度希望反义寡核苷酸（ASO）治疗方法能够改变亨廷顿病的游戏规则。然而，现实是多款针对亨廷顿病的ASO药物相继折戟。去年3月，罗氏与Ionis Pharmaceuticals合作开发的ASO药物tominersen停止临床 III 期研究，其旨在减少所有类型亨廷顿蛋白的产生；不久后，Wave Life Sciences 停止了两款处于 I/II 期临床试验的ASO药物，WVE-120101 和 WVE-120102。

即使如此，业内对基因治疗仍然抱有希望。投资银行 SVB Leerink 的一名分析师在给客户的一份报告中写道，tominersen、WVE-120101 和 WVE-120102 三款ASO药均通过脊髓注射递送给药。而AMT-130是通过手术将药物植入脑组织，理论上这种治疗可能会更容易进入病变细胞中。

Voyager Therapeutics 目前正在开发针对亨廷顿病的基因治疗方法，目前还处于早期验证阶段；Wave Life Sciences 正在开发第三款针对亨廷顿病的ASO药物，其计划通过探索不同的单核苷酸多态性（SNP）并进行化学修饰，提高药效和靶向能力。

“亨廷顿氏病基因疗法虽然暂时破灭，也没有取得比较大的进展，但是科学家们正在等待一项ASO药物治疗肌萎缩侧索硬化症（渐冻症，ALS）的大型临床III期试验结果。与tominersen的早期试验不同，ALS药物的 I/II 期试验显示减缓了快速进展型ALS患者的疾病进程。”加利福尼亚大学圣地亚哥分校神经科学家兼Ionis Pharmaceuticals顾问 Don Cleveland 博士在接受采访时表示。

Don Cleveland 曾公开表示，我们现在对通过基因治疗神经系统疾病保持谨慎乐观。

此外，也有研究团队从不同角度开发神经系统疾病的治疗方式。以亨廷顿症为例，复旦大学鲁伯埙团队提出基于自噬小体绑定化合物（ATTEC）实现针对亨廷顿致病蛋白的选择性降解，而不影响整体自噬水平，且已成立 PAQ Therapeutics 公司推进小分子化合物开发。