Nat Commun：放疗与免疫疗法的组合性疗法或能有效抵御乳腺癌“冷”肿瘤

在小鼠和一些患者机体中，放射疗法（RT）会增加肿瘤对CTLA-4抑制（CTLA4i）的反应，但深度反应却很少。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Immunotherapy targeting different immune compartments in combination with radiation therapy induces regression of resistant tumors”的研究报告中，来自威尔康奈尔医学院等机构的科学家们通过研究发现，将放射疗法与另外两种类型免疫疗法（一种能增强T细胞的功能，另一种则能增强树突状细胞的功能）结合后或能控制三阴性乳腺癌临床前模型机体中的肿瘤进展，三阴性乳腺癌是一种典型单独对免疫疗法耐受的癌症类型，免疫疗法则能激活患者自身的免疫系统从而来抵御癌症，但对这种难以治疗的“冷”肿瘤却无效。

研究者表示，尽管此前将放射疗法与T细胞增强的免疫疗法进行结合，但其却很少能成功消除冷肿瘤，这项最新的临床前研究发现，除了其它两种方法外，激活另一种称之为树突状细胞的免疫细胞或能产生一种引发肿瘤消退的协同效应。研究者Sandra Demaria说道，我认为这让人非常兴奋，目前科学家们在提供更为有效的治疗手段上还有很多可以扩展的空间，尤其是针对冷肿瘤患者。冷肿瘤通常被认为是坚不可摧的堡垒，其并不能被T细胞有效浸润，而T细胞能直接攻击病毒、细菌和癌细胞，这或许就会使得一种称之为检查点抑制剂的免疫疗法药物很难对其进行治疗，检查点是T细胞上的一种安全机制，其能阻断免疫细胞攻击健康细胞，但有些癌症会利用其来躲避宿主机体的免疫系统，利用抑制剂来解除这些检查点的制动或许就能促使免疫系统寻找并破坏癌细胞。

放疗与免疫疗法的组合性疗法或能有效抵御乳腺癌“冷”肿瘤。

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-40844-3

此前研究人员探索利用放射疗法来促使冷肿瘤升温，放射能直接杀死癌细胞并发出能吸引杀伤性T细胞的炎性信号，虽然这种方法能激活宿主机体的免疫系统，但T细胞无法克服肿瘤的免疫抑制，研究人员还从之前的研究中了解到，能靶向作用CTLA4检查点的抑制剂或能与放射相结合来诱发机体强烈的免疫反应。在这项研究中，研究人员利用两种三阴性乳腺癌临床前模型进行研究，这些肿瘤对免疫疗法耐受且很难被T细胞所浸润；尽管将放射疗法与CTLA4抑制进行结合或能将冷肿瘤转化为T细胞炎性肿瘤，但这仍然并不足以显著减少肿瘤，研究者发现，添加第二种检查点抑制免疫疗法并不会改善肿瘤反应，随后研究人员决定不仅仅局限于T细胞开展相关研究。

他们探索了能增强树突状细胞（免疫系统中能抵御癌症和感染的第一道防线中的一部分）功能的方法，树突状细胞能吞噬并消化癌细胞，随后能将抗原呈递给T细胞大军，这或许就会激活T细胞特异性地靶向作用肿瘤。为了做到这一点，研究人员除了放射疗法与CTLA4抑制剂的组合外，还添加了CD40激动剂，其是一种能刺激树突状细胞的抗体，随后他们观察到了显著的改善，大多数肿瘤都消失了，这种三管齐下的疗法会导致靶向性肿瘤完全或几乎消失，并能部分控制未被放疗所靶向作用的肿瘤，然而，研究者提醒道，这种方法并不能有效消除已经扩散到肺部的微转移，尽管该区域已经表现出了免疫激活的增加，后期研究者Demaria将继续研究这种组合性的疗法如何与肺部和其它器官相互作用。

研究者表示，这项研究是在免疫疗法中关注T细胞以外的其它领域的很好的范例，他们认为，肿瘤免疫学家或许有点以T细胞为中心，而T细胞有很多制动器，但当发动机运转不正常时，释放多个制动器或许并没有什么帮助，于是研究人员就必须开始更仔细地思考到底缺失的是什么，并考虑T细胞的伙伴。目前研究人员正在计划在临床试验中整合这些研究发现，旨在测试放疗、抗CTLA4和CD40激动剂疗法组合在转移性乳腺癌患者中的联合应用效果。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Rudqvist, NP., Charpentier, M., Lhuillier, C. et al. Immunotherapy targeting different immune compartments in combination with radiation therapy induces regression of resistant tumors. Nat Commun 14, 5146 (2023). doi：10.1038/s41467-023-40844-3