百健/卫材停止elenbecestat开发 BACE抑制剂全军覆没

9月14日，百健与合作伙伴卫材宣布将停止其BACE抑制剂elenbecestat（E2609）的两个三期临床试验。根据数据安全监察委员会建议，共有2100位早期阿尔茨海默病患者参与的MISSION AD1、 AD2两个试验因风险大于收益应该停止。同时停止的还有这个产品二期临床Study 202的长期观察部分。虽然两个公司的粉状蛋白抗体BAN2401的Clarity AD三期临床还会继续，但是因为多个粉状蛋白抗体、包括他们自己的aducanumab在三期临床Engage和Emerge先后失败，BACE抑制剂也全军覆没，现在药物调控粉状蛋白假说已经基本被证伪。

药源解析

BACE是粉状蛋白前体蛋白（APP）的一个水解酶，是产生难溶粉状蛋白的第一步。正常app通过BACE通路水解的不多、但某些变异令BACE水解成为主要途径，而这类变异AD风险增加。但目前为止已有五个BACE抑制剂在中晚期临床试验失败、包括两个月前诺华/安进终止的CNP520 (umibecestat)。gama分泌酶是产生难溶粉状蛋白的第二步，但几个gama分泌酶抑制剂不仅没有改善症状、反而显示恶化疾病。直接清除粉状蛋白的抗体也全部失败，目前已有五个粉状蛋白抗体失败十来个三期临床。BAN2401虽然二期临床显示一定疗效，但业界普遍认为与分组不均关系很大，Clarity AD继续进行存在很多争议。

当然粉状蛋白假说并非AD治疗唯一失败的理论、现在尚无任何药物能够减缓或逆转AD的恶化进程，只是业界对这个假说抱有最大希望、也付出最多投入，所以失败尤其痛苦。制药史上少有如此惨烈的战役，多数情况下企业还是遵循打不过就跑的原则。但AD是现在威胁人类健康的最大疾病之一、逆转AD进程药物的社会价值和市场潜力难以估计，另外粉状蛋白异常无论从基因学还是临床、临床前研究都显示与AD有千丝万缕的关系。遗憾的是并非所有黑帮老大都可以轻易抓得到，即使粉状蛋白代谢失常确实是AD主要诱因制药业也不一定能在有限投入下找到合适切入点。很多人认为制药工业在粉状蛋白假说的投入已经超出理性水平，甚至认为继续招募病人入组临床试验都有渎职之嫌。

所以至少暂时被迫退出这个战场可以不可避免，寻找下一个突破口势在必行。虽然粉状蛋白蓄积是AD诊断标准之一但粉状蛋白异常并不是AD的唯一诱因，30% 临床无失智症状人群也有粉状蛋白蓄积迹象。现在一个主要假说是Tau扩散理论，Tau与粉状蛋白共同调节铁离子代谢。Tau过度磷酸化后形成的神经元内微丝也是AD的主要病理特征之一，并可能参与介导粉状蛋白毒性。Tau微丝通常在特定区域形成、然后扩散造成损伤，现在已有抑制Tau扩散的药物在临床试验中。

另一个假说是中枢炎症理论，哈佛大学的Tanzi教授认为有些人有粉状蛋白蓄积但无症状是因为这些人的粉状蛋白尚未诱发中枢炎症。当然炎症机理复杂，找到能有收益的炎症抑制节点也是一个需要007才能完成的任务。广谱抗炎药如NSAID虽然流行病学分析显示与降低AD风险有关联，但在前瞻性临床试验中未能显示疗效。应对生殖期后几十年病变的生物机制估计没有经过演化压力的筛选和优化，凭借人类这点智力治愈老年退行性疾病难度很大。(生物谷Bioon.com）