Nat Cell Biol：诱发糖尿病的特殊基因或能像变阻器一样被调节 科学家找到开发糖尿病疗法新靶点

关于长非编码RNAs（lncRNAs）的生物学目的，目前研究人员尚不清楚，HNF1A同源框A（HNF1A）的单倍体剂量不足突变会诱发糖尿病的发生，HNF1A能编码一种同源域转录因子。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为“The HASTER lncRNA promoter is a cis-acting transcriptional stabilizer of HNF1A”的研究报告中，来自帝国理工学院等机构的科学家们通过研究发现了一种特殊开关，其或能调节诱发糖尿病的基因的活性，相关研究结果或许强调了糖尿病发生的潜在新型易感点，或有望帮助开发新型治疗性策略。

HNF1A一种能提供指令用于制造称之为肝细胞核因子-1α（hepatocyte nuclear factor-1 alpha）的蛋白的特殊基因，该蛋白在很多组织中都会表达，但对于胰腺尤为重要，因为其在胰腺β细胞发育过程中扮演着重要角色，β细胞能产生胰岛素从而调节机体的血糖水平。HNF1A基因的突变会制造出无法正常发挥功能的蛋白质，从而影响胰腺β细胞的功能，这或许就会导致个体患上一种称之为青年成年发病型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY），其中诸如高血糖等疾病症状可能会在个体30岁之前就出现。

尽管这种疾病在所有类型的糖尿病中占到了1%的比例，但由于全球人群中较高的糖尿病流行率（5%-10%），其绝对数字或许较高；众所周知，HNF1A或能与其它遗传和非遗传因素一起，在2型糖尿病的易感性方面发挥着重要作用。理解β细胞中HNF1A基因被开启或关闭的分子机制或许对于阐明该基因的缺陷为何会诱发糖尿病，或者如何纠正潜在的问题具有重要的意义；利用小鼠和人类模型的组合，如今研究人员重点关注到了基因组中靠近HNF1A的一个神秘部位，该部位拥有一种此前研究人员并未描述的独特功能。

诱发糖尿病的特殊基因或能像变阻器一样被调节 科学家找到开发糖尿病疗法新靶点。

图片来源：Nature Cell Biology (2022). DOI:10.1038/s41556-022-00996-8

这种DNA调节性元件的工作方式就好像变阻器一样，如果HNF1A基因转录地过多，其就会将其调低，如果该基因松懈的话，其就会将其调高。研究者Jorge Ferrer博士指出，我们将其称之为稳定器，与诸如增强子、启动子和沉默子等其它DNA调节性元件相比，研究者将这种特定的元件称之为HASTER，其为HNF1A的稳定器。在细胞中合成的绝大多数RNA分子都不能编码蛋白质，HASTER则能控制名为长链非编码RNSs（lncRNAs）的一类RNA分子的产生。

有意思的是，由于人类基因组中存在数以万计的lncRNAs，其中绝大多数并没有已知的功能，而非常可能的是，机体基因组中存在很多lncRNAs具有与HASTER相类似的的功能；如果是这样的话，其或许在人类疾病的发生过程中扮演着重要作用。研究者表示，HASTER的突变会诱发小鼠患上糖尿病，这一点很重要，因为其证实了这类元件的确非常重要，剔除HASTER的后果与剔除HNF1A本身所产生的影响是相当的，因此，HASTER或许能作为一种有用的手柄，来对HNF1A进行治疗性地操控。

本文研究中，研究者揭示了如何通过研究基因组中的非蛋白编码序列来产生理解和治疗疾病的新方式，仅有1%-2%的人类基因组中包含编码蛋白的序列；剩下的基因组暗物质则被认为包括数以万计能调节基因表达的序列。通过揭示诸如HASTER等基因调节元件的功能的改变或许就能极大地改变细胞的功能，这类似于破坏基因自身，研究人员后期还将深入研究来深入揭示非蛋白编码序列在促进疾病方面所扮演的角色。研究者Ferrer指出，人类基因组中用于调节基因的空间要比基因自身多得多，这项研究中，我们通过实验验证了仅仅一个区域来确定其功能，这很有可能只是冰山一角而已。

随后在Nature Methods杂志上发表的一篇社论中，研究者指出，尽管非编码RNAs最初被认为能作为RNA周转和代谢的降解产物，但其经常会被忽略，但如今，越来越多的研究证据揭示了其在多种细胞区室和大分子结构，以及在跨越分化、疾病和代谢等广泛背景下发挥着调节和功能性的作用。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Beucher, A., Miguel-Escalada, I., Balboa, D. et al. The HASTER lncRNA promoter is a cis-acting transcriptional stabilizer of HNF1A. Nat Cell Biol 24, 1528–1540 (2022). doi：10.1038/s41556-022-00996-8

Decoding noncoding RNAs. Nat Methods 19, 1147–1148 (2022). doi：10.1038/s41592-022-01654-5