Nature：端粒、线粒体和炎症，协同作用对抗癌症

端粒（Telomere）是一段位于染色体末端的特殊DNA序列，具有维持染色体稳定的作用。另一方面，它们还在细胞分裂中发挥重要作用，细胞每经历一次分裂，细胞的端粒就会随之变短，直至细胞死亡。该过程能够去除端粒非常短和基因组不稳定的细胞，并且被认为是一种防止癌症的强大屏障。然而，目前还不清楚如何才能开启这种细胞死亡程序。

2023年2月8日，索尔克研究所的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：Telomere-to-mitochondria signalling by ZBP1 mediates replicative crisis 的研究论文。

这项研究表明，随着人类年龄的增长与细胞分裂次数的增加，当端粒短到一定程度时，其将开始与线粒体发生相互作用，并且这种相互作用能够进一步触发炎症免疫反应，从而促进体内的肿瘤抑制机制，有效杀伤癌细胞。

在这张图中，花火的长度表示端粒长度，端粒向线粒体发送炎症信号（以花火的路径表示），端粒与线粒体的通讯激活了免疫系统，从而破坏了可能癌变的细胞。

研究表明，癌症通常是由于细胞内在遗传和表观遗传学层面发生突变所导致，这种突变能够使细胞避开由端粒所控制的增殖上限从而实现永生。

在此之前，研究人员已经发现，当端粒缩短到无法再保护染色体免受损坏的程度时，细胞就会陷入“危机”状态，其将可能通过自噬机制被清除。而在最新研究中，研究团队试图了解在端粒极短的情况下，自噬依赖性细胞死亡程序是如何被激活的。

通过对人类成纤维细胞进行基因筛选，科学家们发现了相互依赖的免疫感应和炎症信号通路，其对于处在“危机”状态的细胞死亡至关重要。具体而言，只有极短端粒发出的特定RNA分子（TERRA）能够在线粒体外表面以独特的方式激活先天免疫传感器Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）和线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）。该过程中，危机相关亚型ZBP1的mRNA水平上升，且依赖于MAVS的干扰素IFN信号也有所增强，这些证据表明上述免疫传感器在人体中引发了一系列炎症免疫反应。

总体而言，该研究揭示了一种由端粒介导的肿瘤抑制机制，即功能失调的端粒能够通过线粒体TERRA-ZBP1复合物激活先天免疫反应，从而消除即将转化为肿瘤的细胞。

ZBP1在“危机”期间介导先天免疫反应

Gerald Shadel（左）、Jan Karlseder（中）、Joe Nassour（右）

这项项研究证明了存在于端粒、线粒体和炎症之间的重要联系。“我们对于端粒与线粒体之间的作用感到十分兴奋，”该研究的通讯作者之一、来自索尔克研究所的分子与细胞生物学教授 Jan Karlseder 表示，“它们能够在生物控制过程中协同发挥作用，从而启动相关通路以消灭可能发生癌变的细胞。”

长期以来，众多科学家一直在研究端粒、线粒体和炎症通路在衰老过程中所产生的变化。然而，他们此前并注意到这些变化可能将在预防癌症方面发挥作用，因为这些要素通常被单独研究，而非结合起来看待。

该研究的另一通讯作者、索尔克研究所的 Gerald Shadel 教授表示，“这可能是第一项将所有这些衰老特征联系起来的研究。当前研究结果表明，极短的端粒会向线粒体发送RNA以引发炎症，在此之后，我们需要更深入地了解存在于端粒和线粒体之间的复杂作用，这可能会在未来促进新型癌症疗法的发展。”