Alzhe & Demen :揭示抑制多巴胺转运体促进溶酶体生成并改善小鼠阿尔茨海默病样症状的机制

溶酶体是细胞内负责物质降解的重要细胞器，其内部含有蛋白酶、酯酶等多种水解酶，可降解多种大分子物质，包括蛋白质和脂类等。溶酶体功能紊乱导致胞内物质不能被正常降解进而诱发多种重大疾病如神经退行性疾病等。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种典型的神经退行性疾病，其主要病理特征是脑部毒性蛋白Aβ的累积，进而导致神经元死亡和认知记忆等功能受损。因此，促进溶酶体生成，增强其降解Aβ淀粉样蛋白的功能，对改善AD具有重要意义。

中国科学院上海药物研究所柳红和周宇团队联合复旦大学基础医学院药理学系李洋团队，合作揭示了一种溶酶体生成的调控新机制，阐明了多巴胺转运体在调控蛋白质量控制过程中的新作用，并发现了可改善AD症状的新型小分子化合物 LH2-051，为临床抗AD候选药物的研发提供了良好的理论基础和治疗新机制，即DAT-CDK9-TFEB信号通路。近日，相关成果“Inhibition of the dopamine transporter promotes lysosome biogenesis and ameliorates Alzheimer's disease-like symptoms in mice”以Featured Article正式发表于阿尔茨海默病研究领域顶尖期刊Alzheimer's & Dementia上，并应邀撰写评论性文章发表于自噬领域高水平期刊Autophagy上。

研究团队发现以LH2-051为代表的一类结构新颖的小分子化合物可以通过抑制多巴胺转运体(Dopamine transporter, DAT)的功能来促进转录因子EB (TFEB)的活化，进而促进溶酶体的生成。小分子化合物LH2-051结合DAT后，诱导DAT从细胞膜转位至溶酶体膜上，随后溶酶体膜上的DAT调控周期蛋白依赖性激酶9 (Cyclin-Dependent Kinase 9, CDK9)在溶酶体膜上的定位并导致CDK9从溶酶体释放下来而失去磷酸化TFEB的能力，进而激活TFEB进入细胞核，促进溶酶体生成相关的基因表达，最终促进溶酶体生成。APP/PS1转基因AD小鼠模型显示LH2-051处理后能显著促进小鼠大脑海马和皮层中溶酶体的生成及Aβ降解，并可以显著改善小鼠行为学表现。该项工作揭示了全新的溶酶体调控机制，为AD药物研发提供了一条崭新的研究策略。

图1. LH2-051 促进 TFEB 激活和溶酶体生成调控的新机制

上海药物所-南京中医药大学联合培养博士研究生周建辉和复旦大学基础医学院药理学系博士研究生尹利敏为该论文共同第一作者。上海药物所柳红研究员、周宇研究员和复旦大学基础医学院药理学系李洋青年研究员为该论文的共同通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金、科技部脑科学与类脑研究重大专项等项目的资助。