中国原研AR拮抗剂瑞维鲁胺闪亮ASCO！来自中国专家、聚焦中国患者的三期研究数据出色，有望改变中国临床治疗格局

在群星荟萃的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，中国原研创新药与中国临床专家携手再创强音。

由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头，全球72家研究中心参与的，中国原研第二代AR拮抗剂瑞维鲁胺III期研究——CHART研究最新进展重磅发布，在高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中，对比第一代AR拮抗剂比卡鲁胺，瑞维鲁胺将患者发生影像学进展或死亡的风险降低了54%（NR vs 23.5个月，HR=0.46，95%Cl 0.36-0.60）^[1]。

瑞维鲁胺是全球第四款，中国第一款，在治疗mHSPC患者的三期临床试验中获得阳性结果的第二代AR拮抗剂。而CHART研究也是全球同类研究中，首个超90%中国患者参与、入组100%高瘤负荷患者的三期研究，对中国前列腺癌患者意义重大。

| 勇攀险峰

理解变迁很多时候需要回看历史。

1853 年，伦敦医院外科医生亚当斯报告了首例经组织病理学鉴定的前列腺癌。他专门在报告中提到，“这是一种非常罕见的疾病”^[2]。

170多年后，亚当斯笔下的这种“罕见疾病”成为全球男性发病率第二，致死率第五的癌症，每年导致超过37万人死亡^[3]。而这些死亡病例几乎都是拜转移性前列腺癌所赐。

图片来源：VEER

转移是癌症治疗的分水岭。局限性前列腺癌的5年生存率接近98%，对比之下，转移性前列腺癌生存率非常惨淡，仅为30%左右^[4]。

在前列腺癌的疾病进程中，mHSPC是一个非常特殊的阶段。以往的数据显示，单独使用雄激素剥夺治疗（ADT）后2~3年，疾病就会进展到预后极差的去势抵抗阶段^[5]。

那么，如何延缓疾病进展到去势抵抗阶段的时间呢？

在近半个多世纪里，这个答案都是：没有。研究者曾经试图在ADT基础上，加入第一代AR拮抗剂，但效果甚微：在需要承受额外副作用的情况下，5年生存率只提升了2~3%^[6]。

直到2015年，著名的CHAARTED研究登上NEJM，研究显示，多西他赛联合ADT可以显著改善mHSPC患者的生存期^[7]。mHSPC的治疗终于摆脱了ADT单打独斗的历史。

值得一提的是，CHAARTED研究依据肿瘤转移的情况，将mHSPC患者分成了高瘤负荷组和低瘤负荷组。具体来说，高瘤负荷是指存在≥4处骨转移（≥1处骨转移位于盆腔或脊柱外）或出现内脏转移；而低瘤负荷是指不含高瘤负荷因素。

图片来源：VEER

CHAARTED研究定义的这一患者分层方式，此后延续到了各项临床试验和临床治疗决策中。后续的研究发现，高瘤负荷与更高的去势抵抗风险相关，提示高瘤负荷患者的预后更差^[8]。

CHAARTED研究之后，新型内分泌治疗药物阿比特龙，以及第二代AR拮抗剂恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺都相继取得三期临床试验的成功，除达罗他胺之外均已获批用于mHSPC的治疗。

当接力棒传递到中国原研药瑞维鲁胺时，研究者并不计划让CHART研究复刻以往二代AR拮抗剂的成功，而是力争勇攀险峰，获得对中国临床更具价值的成功。

这一点首先体现在入组的人群上。

恩扎卢胺mHSPC注册研究——ARCHES研究中，入组的亚洲患者仅占13.1%^[9]；阿帕他胺mHSPC注册研究——TITAN研究中，这一数字则为22.7%^[10]。反观CHART研究，入组的中国患者超过90%。无疑，更大规模的中国人群数据对于中国临床指导的意义更大。

同时，CHART研究入组的患者100%为高瘤负荷患者，而ARCHES研究和TITAN研究这一数据分别为61.7%和61.9%^[9-10]。我们知道高瘤负荷与患者更差的预后相关，因此CHART研究的难度也上了一个台阶。

再看研究对照组的设计。ARCHES研究和TITAN研究的对照组均为安慰剂，而CHART研究的对照组则为比卡鲁胺。这一研究设计也体现了研究者对中国临床现状的高度重视，因为目前第一代AR拮抗剂比卡鲁胺仍然在国内mHSPC患者治疗中广泛使用。但这一选择也无疑提升了研究获益的难度。

最后再看患者的基线情况。ARCHES研究和TITAN研究中，ECOG 评分为1的患者占比分别为21.8%和37.5%^[9-10]，但在CHART研究中，评分为1的患者占比达到了74.2%，这就意味着CHART研究入组的患者身体状况更差。

CHART研究基线特征

更进一步，ARCHES研究和TITAN研究中，Gleason评分≥8的患者占比分别为67.2%和66.9%，而CHART研究这一数据为84.7%。在TITAN研究，存在内脏和骨骼转移的患者比例为10.7%；CHART研究中，高达19.6%的患者存在内脏转移。

入组100%预后更差的高瘤负荷患者，选择比卡鲁胺为对照组，患者基线状况普遍更差，这一系列难度叠加，让CHART研究的结果备受瞩目。

| 披荆斩棘，展示中国强音

在设计上勇攀险峰的CHART研究，能否获得优异的疗效数据呢？

CHART研究的主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS），次要终点包括研究者评估的rPFS、至前列腺特异性抗原（PSA）进展时间等。探索性终点包括PSA应答率（定义为第12周末的PSA90）、PSA未检出率和患者报告结局。

叶定伟教授在2022年ASCO大会口头报告环节公布的数据显示，截止2021年5月16日，瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为22.1与20.4个月，IRC评估的两组24个月rPFS率分别为72.3%与50.0%，相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组患者的rPFS显著延长，发生影像学进展或死亡的风险降低了56%（NR vs 25.1个月，HR=0.44，95%Cl 0.33-0.58，p＜0.0001）^[1]。

CHART研究期中分析时两组患者的rPFS对比

截止2022年2月28日，IRC评估的瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位rPFS数据更新，相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组患者发生影像学进展或死亡的风险降低54%（NR vs 23.5个月，HR=0.46，95%Cl 0.36-0.60）^[1]。

回顾ARCHES研究和TITAN研究的期中分析结果，对比安慰剂，恩扎卢胺将发生影像学进展或死亡的风险降低了61%（HR=0.39；95% CI，0.30 - 0.50；P＜0.001），中位随访时间14.4个月；阿帕他胺将发生影像学进展或死亡的风险降低了 52%（HR=0.48；95% CI，0.39 - 0.60；P＜0.001），中位随访时间为22.7个月。ARCHES研究在最终分析中，更新了rPFS数据，对比安慰剂，恩扎卢胺将发生影像学进展或死亡的风险降低了37%（HR=0.63；95% CI，0.52 - 0.76 ；P＜0.001) 。

可见，三项研究在rPFS方面，旗鼓相当。在CHART研究高难度的研究设计下，瑞维鲁胺仍然取得了极其优异的rPFS数据！

OS方面，截止2022年2月28日，瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为30.5和27.5个月，24个月OS率分别为81.6%与70.3%，瑞维鲁胺组患者的OS显著延长，死亡风险降低了42%（NR vs NR，HR=0.58，95% Cl 0.44-0.77，p=0.0001）^[1]。

CHART研究期中分析时两组患者 OS 对比

回顾TITAN研究24个月的生存率数据，对比安慰剂，阿帕他胺将死亡风险降低了33%（HR=0.67；95% CI，0.51- 0.89；P = 0.005）^[10]。TITAN研究的最终生存分析显示，对比安慰剂，阿帕他胺将死亡风险降低了35%（NR vs 52.2月，HR=0.65，95% Cl 0.53-0.79，p＜0.0001）^[11]。值得注意的是，在高瘤负荷患者中，阿帕他胺将死亡风险降低了30%（HR=0.70 (0.56-0.88) ）

而ARCHES研究的最终生存分析显示，对比安慰剂，恩扎卢胺将死亡风险降低了34%（NR vs NR，HR=0.66，95% Cl 0.53-0.81，p=0.001）^[12]。

由此可见，高难度实验设计下，瑞维鲁胺的生存率数据也非常惊艳！研究的两项主要终点均交出了漂亮的答卷。

此外，在次要终点方面，截止2022年2月28日，相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组研究者评估的rPFS（HR 0.39，95% CI 0.30-0.50）、至PSA进展时间（HR 0.21，95% CI 0.16-0.27）、至下次骨相关事件时间（HR 0.65，95% CI 0.50-0.84）、至下次抗前列腺癌治疗开始时间（HR 0.33，95% CI 0.26-0.41）均获益明显。

探索性终点方面，瑞维鲁胺组PSA未检出率（PSA≤0.2 ng/mL）较比卡鲁胺组提高35.2%（68.7% vs 33.5%，95% Cl 28.0-42.4），瑞维鲁胺组第12周末的PSA90高达94.4%，较比卡鲁胺组提高15.5%（94.4% vs 78.9%，95% Cl 7.8-23.2）。而TITAN研究的事后分析显示，阿帕他胺组第3个月的PSA90为58%，12个月的PSA90为71%^[13]。

最后，非常重要的一点是，CHART研究90%以上的患者为中国人群，这为今后中国临床的应用提供了坚实的依据。

| 让中国患者获得更好的生活质量

在mHSPC的治疗变迁中，CHAARTED研究具有里程碑意义。它首次证实多西他赛联合ADT可以显著延长高瘤负荷患者的生存期，结束了ADT单打独斗治疗mHSPC的历史。然而，化疗的副作用始终让医生和患者头疼。在后续的第二代AR拮抗剂的临床试验中，安全性依然是大家关注的焦点。

要知道转移性前列腺癌患者的中位年龄超过70岁，高龄加之可能的合并症，让这部分患者的用药安全和生活质量成为医生用药的重要考量维度。

在TITAN研究中，阿帕他胺组和安慰剂组任何级别需引起关注的治疗期间不良事件（TEAE of interest）发生率分别为40.0%和22.4%。需要注意的是，阿帕他胺组皮疹发生比安慰剂组更常见（24.4% vs 8.3%），3-4级的皮疹发生率为2.9%。此外， 阿帕他胺组有3（0.2%）名患者发生癫痫，安慰剂组有2（0.3%）名患者发生癫痫^[11]。

在ARCHES研究中，恩扎卢胺组和安慰剂组3-4级治疗期间不良事件（TEAE）分别为39.2%和27.9%。疲劳仍然是恩扎卢胺值得关注的不良事件，发生率为32.2%（安慰剂组为20.6%）。此外，恩扎卢胺组和安慰剂组均有3（0.5%）名患者发生抽搐（Convulsion），恩扎卢胺组的3例抽搐均≥3级^[12]。

而瑞维鲁胺在设计之初，就力求降低药物的血脑屏障的通透性，避免中枢神经毒性，精妙的分子结构设计，最终转化成了可见的临床获益。在CHART研究中，两组均无癫痫发生。同时，任何级别的疲劳和皮疹发生率都较低，且无≥3级的疲劳和皮疹发生。

瑞维鲁胺整体安全性良好，瑞维鲁胺组和比卡鲁胺组3级及以上的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为20.7%和14.5%。瑞维鲁胺组无治疗相关不良事件导致的死亡发生，比卡鲁胺组则有1例。瑞维鲁胺组最常见的TRAE为体重增加和高甘油三酯血症，发生率分别为46.7%和27.9%。

值得注意的是，随访期间，瑞维鲁胺组FACT-P生存质量评分整体高于比卡鲁胺组。在ARCHES和TITAN研究中，试验药物和安慰剂的生存质量评分无差异。

CHART研究中发生率≥5%的TRAE

总体来看，CHART研究结果表明，瑞维鲁胺联合ADT可显著延长高瘤负荷的mHSPC患者的总生存期，并显著降低患者疾病进展或死亡风险，乏力、皮疹在内的严重不良事件发生率较其他二代AR拮抗剂低，无任何级别的癫痫发生。而这份优异的答卷是建立在更高难度的研究设计，更大比例中国患者的基础上，为中国临床的使用提供了坚实的依据。

瑞维鲁胺在2021年7月宣布取得阳性结果后，于同年8月纳入突破性治疗品种，并于同年10月28日纳入优先审评，预计将于近期获批上市。期望在不久的将来，国产创新药瑞维鲁胺可以为中国晚期前列腺癌患者带来更有效、更安全、更具有可及性和可负担性的治疗新选择。

参考文献：

[1]2022 ASCO, Oral Abstract Session 5005.

[2]Denmeade, S.R. & Isaacs, J.T., 2002. A history of prostate cancer treatment. Nature Reviews Cancer, 2(5), pp.389–396.

[3]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[4]https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html

[5]Karantanos T, Corn PG, Thompson TC. Prostate cancer progression after androgen deprivation therapy: mechanisms of castrate resistance and novel therapeutic approaches. Oncogene. 2013 Dec 5;32(49):5501-11.

[6]Ng, K., Smith, S. & Shamash, J., 2020. Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer (mHSPC): Advances and Treatment Strategies in the First-Line Setting. Oncology and Therapy, 8(2), pp.209–230.

[7]Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M,etal. Chemohormonal therapy inmetastatic hormone-sensitive prostate cancer.  N Engl J Med 2015;373:737 – 746.

[8]Francini E, Gray KP, Xie W, Shaw GK, Valença L, Bernard B, Albiges L, Harshman LC, Kantoff PW, Taplin ME, Sweeney CJ. Time of metastatic disease presentation and volume of disease are prognostic for metastatic hormone sensitive prostate cancer (mHSPC). Prostate. 2018 Sep;78(12):889-895.

[9]Armstrong, A. J., Szmulewitz, R. Z., Petrylak, D. P., Holzbeierlein, J., Villers, A., Azad, A., … Stenzl, A. (2019, November 10). ARCHES: A Randomized, Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. Journal of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology (ASCO).

[10]Chi, K. N., Agarwal, N., Bjartell, A., Chung, B. H., Pereira de Santana Gomes, A. J., Given, R., … Chowdhury, S. (2019, July 4). Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. New England Journal of Medicine. Massachusetts Medical Society.

[11]Chi, K. N., Chowdhury, S., Bjartell, A., Chung, B. H., Pereira de Santana Gomes, A. J., Given, R., Juárez, A., Merseburger, A. S., Özgüroğlu, M., Uemura, H., Ye, D., Brookman-May, S., Mundle, S. D., McCarthy, S. A., Larsen, J. S., Sun, W., Bevans, K. B., Zhang, K., Bandyopadhyay, N., & Agarwal, N. (2021). Apalutamide in Patients With Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: Final Survival Analysis of the Randomized, Double-Blind, Phase III TITAN Study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 39(20), 2294–2303.

[12]Armstrong, A. J., Azad, A. A., Iguchi, T., Szmulewitz, R. Z., Petrylak, D. P., Holzbeierlein, J., Villers, A., Alcaraz, A., Alekseev, B., Shore, N. D., Gomez-Veiga, F., Rosbrook, B., Zohren, F., Yamada, S., Haas, G. P., & Stenzl, A. (2022). Improved Survival With Enzalutamide in Patients With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 40(15), 1616–1622.

[13]Kim N. Chi, Fred Saad, Simon Chowdhury, Julie N Graff, Neeraj Agarwal, Stephane Oudard, Gang Li, Angela Lopez-Gitlitz, Julie S. Larsen, Sharon Anne McCarthy, Suneel Mundle, Matthew Raymond Smith, and Eric Jay Small，Journal of Clinical Oncology 2020 38:15_suppl, 5541-5541