Cell子刊：刘林/武学清/商微/白晓红合作揭示女性34岁生育力下降的原因，而雷帕霉素或可有效治疗

南开大学刘林教授团队联合山西省儿童医院（山西省妇幼保健院）武学清医生、解放军总医院第六医学中心商微医生、天津医科大学总医院白晓红医生，在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Ribosome dysregulation and intervention in age-related infertility 的研究论文。

该研究证实了卵母细胞和卵丘细胞中核糖体基因转录上调（在 34 岁左右时出现）是驱动女性生殖衰老的潜在因果机制，为女性生育能力下降提供了潜在的分子机制解释，并提示了短期雷帕霉素干预，可作为治疗年龄相关不孕症的有效策略。

在人类卵母细胞中，染色体分离错误会随着年龄的增长而增加，尤其是在 35 岁以后。导致胚胎染色体非整倍性的减数分裂缺陷是女性生殖衰老的主要驱动因素。导致非整倍性的因素包括姐妹染色单体过早分离、染色体错位、纺锤体破坏以及纺锤体检查点功能缺陷。由非整倍性的卵子受精形成的胚胎，通常在发育过程中停滞或流产。而女性从 35 岁起，染色体分离错误的概率开始加速上升。

除了染色体非整倍性外，DNA 损伤反应、氧化应激、线粒体功能障碍、端粒缩短、自噬、炎症和纤维化也会导致卵巢衰老。

人类卵巢中包含几种细胞类型，尤其是卵母细胞和周围的卵丘细胞。卵丘细胞与颗粒细胞之间的连接，使卵母细胞能够实现双向交流。这些参与双向交流的蛋白质对于正常的卵泡发生和生殖细胞发育至关重要。

DNA 甲基化提供了细胞衰老的另一标志（表观遗传衰老时钟），能够估算出整个生命历程中大多数组织的生物学年龄。用于准确预测生物学年龄的表观遗传衰老时钟已在体细胞中被识别，但在卵母细胞衰老的背景下则情况更为复杂。

过去的单细胞测序研究，常武断地将年龄划分为年轻组或年老组以探索衰老对女性卵母细胞或卵巢的影响。

通过整合多组学分析（包括与年龄相关的转录组分析、甲基化组分析和组蛋白修饰分析），该研究发现了衰老卵母细胞和卵丘细胞中的分子变化。

值得注意的是，该研究中未按实际年龄进行人工分组时，卵母细胞和卵丘细胞在 34 岁时即表现出显著的转录组改变，主要表现为卵母细胞和卵丘细胞中的核糖体基因转录水平显著升高，从而促进了蛋白质翻译进程。同时，卵母细胞内减数分裂相关基因及肌动蛋白、黏连蛋白成分的表达随年龄增长而下调，而卵丘细胞内溶酶体功能与蛋白质稳态网络也发生紊乱。进一步研究显示，特定基因组位点的 DNA 低甲基化及异染色质沉积异常与核糖体基因转录激活密切相关。

更重要的是，该研究发现，已获批临床常规应用的免疫抑制剂雷帕霉素，可有效抑制卵丘细胞的蛋白质翻译并恢复其蛋白质稳态。短期雷帕霉素干预，可使辅助生殖反复失败（胚胎发育停滞）的患者获得高质量囊胚，进而实现成功妊娠并诞下婴儿。

该研究的核心发现：

卵母细胞和卵丘细胞在 34 岁时会出现显著的转录变化；

多组学分析发现核糖体失调是卵巢衰老的新型生物标志物；

随着年龄的增长，组蛋白 H3K9me3 的丰度降低与核糖体基因上调有关；

短期使用雷帕霉素治疗，可改善胚胎质量、妊娠率和活产率。

总的来说，这项研究证实了卵母细胞和卵丘细胞中核糖体基因转录上调是驱动生殖衰老的潜在因果机制，为女性生育能力下降提供了潜在的分子机制解释，并提示了雷帕霉素可作为治疗年龄相关不孕症的有效策略。