亚洲人群III期研究证实：口服TYK2变构抑制剂deucravacitinib在中国银屑病患者中获益显著持久、安全性良好

2022年9月13日，百时美施贵宝在近期举办的2022欧洲皮肤病与性病学会年会（EADV）上发表了POETYK PSO-3这一关键III期研究的结果，证实了在以中国患者为主的亚洲中重度斑块状银屑病患者中，全球首个口服酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂deucravacitinib获益显著持久，安全性耐受性良好，且在难治部位（头皮）中也显示出治疗优势。

此次POETYK PSO-3研究共入组220位中重度斑块状银屑病亚洲患者，其中81.8%为中国患者。入组患者随机接受deucravacitinib或安慰剂治疗至第16周，之后所有受试患者继续以盲态形式接受deucravacitinib治疗至第52周。研究结果显示，在所有随机分组至deucravacitinib治疗组的患者中：68.8%的患者在第16周达到PASI 75（银屑病面积和严重程度指数改善至少75%），优于安慰剂组（8.1%，P<0.0001）；38.2%的患者达到PASI 90（银屑病面积和严重程度指数改善至少90%，即皮损几乎清除），优于安慰剂组 （1.4%，P<0.0001）；持续接受deucravacitinib治疗到第52周时，PASI 75应答率保持稳定，PASI 90应答率则进一步提升至45.5%。尤其值得一提的是，deucravacitinib对于难治部位（头皮）的皮损清除也显示出显著获益，62.9%罹患中重度头皮银屑病的患者在持续接受16周deucravacitinib治疗后达到ss-PGA 0/1（头皮皮损清除或基本清除），优于安慰剂组（9.8%，P<0.0001)。

在安全性方面，POETYK PSO-3研究中deucravacitinib的总体安全性与耐受性良好，与全球关键III期POETYK PSO-1 和POETYK PSO-2研究安全性特征一致。不良事件以轻度或中度为主，最常见不良事件（＞10%）为上呼吸道感染和鼻咽炎, 未观察到新的安全信号。研究中未报告死亡、肿瘤、重大心血管不良事件、机会性感染、血栓及自杀意念及行为等事件。

作为POETYK PSO-3 III期研究项目的主要研究者，北京大学人民医院皮肤科主任张建中教授对研究结果表示欣喜：“此次deucravacitinib的研究数据让我们相信，银屑病口服药‘疗效安全难兼顾’的时代将成为历史。它有望在疗效、安全性和便捷性方面将口服药提升到一个全新水平，从而推动中国银屑病系统治疗策略整体升级。另外，我们也注意到了deucravacitinib在治疗中重度头皮银屑病方面的突出表现，这也给未来的实际临床应用带来了很有价值的启示。”

目前，仍有相当数量患者因受限于传统口服药物的获益风险评估而无法获得满意治疗，新型口服治疗方案的出现有助于缓解这一困境。Deucravacitinib良好的临床表现与其精准靶点密切相关。它靶向的TYK2介导白介素-23（IL-23）、IL-12和I 型干扰素（IFN)的信号传导，而IL-23、IL-12和IFN都是参与银屑病发病机制的重要细胞因子。但是不同于已上市的JAK抑制剂，作为全球首个选择性TYK2变构抑制剂，deucravacitinib通过独特的“变构抑制”机制，与TYK2调节结构域结合抑制其活化，从而阻断由其介导的下游细胞信号通路及免疫反应。在治疗剂量下，deucravacitinib不会抑制JAK1、JAK2和JAK3，有助于其良好的安全性和耐受性。                                                                                                                                                                                                                                                                                                             “POETYK PSO-3研究是百时美施贵宝在自身免疫疾病领域首个中国和全球同步开展的III期临床研究，针对的又是以中国患者为主的亚洲人群，因此这一研究的成功对我们来说意义非凡，是对百时美施贵宝‘中国2030战略’的有力践行。”百时美施贵宝全球研发副总裁、中国研发负责人蔡学钧博士表示：“我们期待这一创新疗法可以及早进入中国，为中国银屑病患者带来高效、持久、安全、便捷的每日一次口服治疗新方案。同时，我们也在积极探索deucravacitinib的巨大临床潜力，期待为更广泛免疫介导疾病患者缔造健康福祉。”

目前，全球多项临床试验正在评估deucravacitinib在治疗包括银屑病、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮以及炎症性肠病等多种免疫介导疾病的疗效及安全性。

关于POETYK PSO-3

POETYK PSO-3是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估deucravacitinib（6 mg，口服，每日一次）对比安慰剂治疗亚洲中重度斑块状银屑病患者的有效性和安全性。研究共随机入组220名中重度斑块状银屑病亚洲（中国大陆、中国台湾和韩国）患者，其中180名为中国人群。入组患者随机接受deucravacitinib或安慰剂治疗至第16周，之后所有患者继续接受deucravacitinib治疗至第52周。该研究的共同主要研究终点是，与安慰剂相比，在第16周分别达到 sPGA 0/1和PASI 75应答的患者比例。

在完成为期52周的POETYK PSO-3临床研究后，符合条件的患者可参加POETYK PSO-LTE 试验，以开放标签形式继续接受deucravacitinib（6 mg，口服，每日一次）治疗。

关于deucravacitinib

Deucravacitinib是一种具有独特作用机制的口服、选择性酪氨酸激酶 2（TYK2）变构抑制剂，也是一类新的小分子药物代表。Deucravacitinib通过选择性靶向 TYK2抑制IL-23、IL-12 和 IFN的信号传导，而这些细胞因子都是参与多种免疫介导疾病发病机制的关键细胞因子。 Deucravacitinib通过与 TYK2 的调节结构域结合实现高度选择性，促成对TYK2 及其下游功能的变构抑制。在生理浓度范围内，deucravacitinib选择性地抑制 TYK2；且在治疗剂量下，deucravacitinib不会抑制JAK1、JAK2 或 JAK3。

Deucravacitinib已被FDA批准用于治疗适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者，是目前全球唯一获批的TYK2抑制剂。此外，包括中国在内的多个国家或地区也正在就deucravacitinib的上市申请进行监管审查。

关于银屑病 

银屑病是一种常见的慢性、系统性免疫介导疾病，严重损害患者的身体健康、生活质量和工作效率。全世界至少有1亿人受到各类银屑病的影响。近四分之一的银屑病患者的病情达中度至重度。在中国，银屑病患病率约为0.47%，患者人数超过650万。

尽管目前已有有效的系统性治疗方案，但许多中重度银屑病患者仍未得到充分治疗甚至未经治疗，且相当一部分患者认为目前的治疗方案并无法满足其治疗需求。银屑病影响患者的情绪健康，带来日常与职场的社交压力，造成生活质量下降。此外，银屑病还与多种可能影响患者健康的合并症相关，包括银屑病关节炎、心血管疾病、代谢综合征、肥胖、糖尿病、炎症性肠病和抑郁症。

注：目前deucravacitinib尚未在中国获批。