Nat Commun：科学家揭示细胞中染色体缩短的分子机制 并识别出新型潜在的癌症药物靶点

通过端粒的选择性延长（ALT，alternative lengthening of telomeres）而进行的不依赖端粒酶的癌症增殖往往依赖于两个不同的、且在很大程度上未表现出的断裂诱导（BIR，break-induced-replication）的复制过程，而癌细胞是如何启动并调节这些终端的修复机制，目前研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Pathway choice in the alternative telomere lengthening in neoplasia is dictated by replication fork processing mediated by EXD2's nuclease activity”的研究报告中，来自英国癌症研究院等机构的科学家们通过研究深入揭示了一种能支持侵袭性难以治疗的癌症生存的重要生物学机制，同时在研究过程中还发现了关于细胞如何分裂和生长的关键信息。

这项研究中，研究人员识别出了名为EXD2核酸酶的蛋白质在细胞中所扮演的新角色，更重要的是，揭示了其在ALT通路中的重要作用；同时研究人员还提供了新型的靶点，其或能为科学家们设计新型癌症药物来治疗目前可用疗法非常有限的癌症患者提供新的思路和希望。ALT，即端粒的选择性延长，端粒在细胞中有着不可思议的重要功能，其在正常的细胞分裂过程中就好像一个保护帽一样，但随着细胞每分裂一次，其就会缩短，而且随着时间的推移，还会促使细胞不可避免地死亡。

科学家揭示细胞中染色体缩短的分子机制 并识别出新型潜在的癌症药物靶点。

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-38029-z

这也就意味着，为了生存和增殖，癌细胞就必须破坏端粒缩短的自然过程，并维持端粒的长度；其能通过两种不同的机制来实现这一目标，即要么通过端粒酶的激活，要么通过ALT过程，端粒酶是一种能促进端粒延长的特殊酶类。ALT通路已知能支持10%-15%的癌症生存，而关于ALT是如何发挥作用的，研究人员知之甚少，但其是这些癌症中的基本途径之一。

此前研究中，研究人员揭示了EXD2核酸酶在DNA复制过程中扮演的关键角色，基于此前研究，这项研究中，研究人员重点对EXD2在ALT依赖性的癌症中的作用进行研究，他们证实，EXD2能通过一种断裂诱导复制的过程在促进端粒维持方面扮演着重要作用，同时他们还发现，ALT细胞中EXD2的缺失会导致端粒的缩短。重要的是，本文研究结果还发现，如果与其它DNA修复蛋白（比如BLM, DNA2和POLD3）的缺失相结合，EXD2的剔除则会杀死依赖ALT的癌细胞。

因此，本文研究提供了一种概念验证，即除了上述三种基因产物中的任何一种外，靶向作用EXD2核酸酶或许能作为一种新型策略来根除依赖ALT机制得以生存的肿瘤。研究者Wojciech Niedzwiedz教授说道，大约10%至15%的癌症能通过ALT来支持细胞增殖，包括高达50%难以治疗的骨肉瘤、软组织肉瘤和原发性脑癌（包括儿童脑瘤等）。这些依赖ALT的癌症往往具有很轻的侵袭性且疗法选择非常有限，因此，在分子水平上理解这种肿瘤维持端粒从而维持无限生长对于开发新型疗法非常重要。

本文研究扩展了科学家们对癌细胞如何照顾其端粒从而得以实现永生的理解，重要的是，其还揭示了ALT通路中新型的合成性致死相互作用，这或许就为开发新型抗癌疗法奠定了一定的基础。综上，本文研究结果表明，EXD2与BLM, DNA2或POLD3的共剔除在ALT细胞中或许会介导合成致死性，同时研究人员还识别出EXD2能作为ALT依赖性癌症的潜在药物靶点。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Broderick, R., Cherdyntseva, V., Nieminuszczy, J. et al. Pathway choice in the alternative telomere lengthening in neoplasia is dictated by replication fork processing mediated by EXD2’s nuclease activity. Nat Commun 14, 2428 (2023). doi：10.1038/s41467-023-38029-z