Adv Sci：中山大学刘然义等团队将HOXD4鉴定为结直肠癌肿瘤转移抑制因子

转移是结直肠癌治疗的核心难题，亟需阐明其背后的分子调控机制。

2026年6月26日，中山大学刘然义、黄文林、中山市人民医院张俊凯共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Genome-Wide In Vivo RNAi Screening Identifies HOXD4 as a Tumor Metastasis Suppressor in Colorectal Cancer”的研究论文。本研究构建一套整合全基因组短发夹RNA文库与二代测序技术的体内筛选体系，筛选得到6个候选转移抑制基因，其中HOXD4的抑转移作用最为显著。临床病理分析显示，相较于癌旁正常组织，HOXD4在肿瘤组织中表达显著下调，且其低表达与肿瘤恶性侵袭表型高度相关。功能实验证实，敲低HOXD4可增强HCT116细胞的迁移、侵袭及肿瘤球形成能力；而在SW620细胞中外源过表达HOXD4能够逆转上述恶性表型。

机制层面，FOXQ1是介导EMT与肿瘤干细胞特性的关键驱动因子，HOXD4可直接结合FOXQ1启动子区域，在转录水平抑制FOXQ1表达，进而阻断EMT进程。免疫组化结果证实临床样本中HOXD4与FOXQ1的表达呈负相关。回补实验进一步验证，HOXD4通过调控FOXQ1发挥抑制肿瘤转移的功能。综上，本研究不仅搭建了高效的肿瘤转移抑制基因筛选平台，同时证实HOXD4是FOXQ1-EMT信号轴的核心转录调控因子，为阻断肿瘤转移提供了极具潜力的干预靶点。

结直肠癌（CRC）是消化系统高发恶性肿瘤之一。近数十年随着临床诊疗手段进步，CRC患者总生存率得到明显提升，但远处转移仍是造成患者预后不良的首要因素。超过50%的CRC患者最终会发生肝转移，由转移引发的死亡占全部CRC相关死亡病例的三分之二以上。因此，解析介导CRC远处转移的核心生物学过程与分子机制已成为重点研究方向。

回补实验证实HOXD4通过调控FOXQ1介导结CRC转移（图源自Advanced Science ）

肿瘤转移是多步骤、高度复杂的生物学过程，受促转移基因与转移抑制基因协同调控，该过程使肿瘤细胞脱离原发灶并定植于远处器官。肿瘤转移抑制基因（TMSs）通常在肿瘤细胞中表达下调，其与经典抑癌基因存在本质区别：TMSs不抑制原发瘤生长，而是通过三条核心通路阻断转移，分别为抑制肿瘤细胞侵袭能力、诱导循环于血管或淋巴管中的播散细胞发生失巢凋亡、阻碍肿瘤细胞在继发器官定植。但目前针对TMSs的研究远滞后于经典抑癌基因。

现有研究大多先筛选肿瘤内低表达基因，再逐一开展功能验证，该方法耗时且效率低下。本研究依托全基因组短发夹RNA（shRNA）文库与二代测序技术，在裸鼠模型中搭建一套快速高效的TMSs筛选体系，并鉴定出同源盒D4（HOXD4）为CRC全新TMS。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202520829