Science子刊：靶向糖分子的糖免疫疗法显示出更强的抗肿瘤效力

众所周知，免疫系统是机体的防御网络，具备各种清除异常细胞的能力。作为一种安全机制，健康细胞中通常内置了让免疫系统识别的标签，以防止被错误的攻击。然而，一旦这种机制被癌细胞操纵，这张防御网络或将变得不堪一击。

在过去的十年里，免疫疗法彻底改变了癌症治疗。使用免疫检查点阻断 （ICB）的癌症免疫治疗，包括阻断细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（CTLA-4）和PD-(L)1的抗体，显著改善了癌症患者的预后。然而，实际成功者寥寥无几，也就是说，绝大多数患者对这些免疫疗法没有反应。因此，需要寻找新的策略来更有效地参与抗肿瘤免疫反应，以扩大受益患者的群体。

为了寻找突破口，一些科学家已经开始关注癌细胞表面的糖分子。唾液酸是一种特殊的聚糖，它可以被一系列表面蛋白所识别，这些表面蛋白主要存在于先天免疫细胞上，也存在于肿瘤部位的活化T细胞上。

近日，发表在《Science Translational Medicine》上的一项新研究中，来自瑞士巴塞尔大学生物医学系Heinz Läubli教授团队联合2022年诺贝尔奖化学奖得主、斯坦福大学Carolyn Bertozzi教授等人的研究团队为肿瘤唾液酸化介导的免疫抑制提供了机制证据，证明了治疗性去唾液酸化在抗肿瘤方面的有效性和可行性，并突出了其与经典免疫检查点联合使用的潜力。

在肿瘤微环境中，肿瘤的唾液酸化有助于建立免疫抑制环境，并通过参与肿瘤浸润免疫细胞上表达的免疫调节性免疫球蛋白样凝集素（Siglec）抑制抗肿瘤免疫反应。最近的研究表明，唾液酸聚糖-Siglec轴是一种新的免疫检查点，可以作为靶点来驱动先天性和适应性抗肿瘤免疫。然而，鉴于多种Siglec的存在及其在免疫系统中的广泛表达模式，确切的机制尚不清楚。

该团队在此前的研究工作中已将Siglec-9鉴定为在不同癌症中肿瘤浸润T细胞上表达的抑制性受体，表明肿瘤细胞的去唾液酸化可以阻止肿瘤生长并导致小鼠模型中的抗肿瘤免疫力提高；而且，用唾液酸酶治疗也可以达到类似的结果。然而，这种增强型的免疫检查点阻断疗法的可行性仍有待证明。

在这项新研究中，研究人员首先分析了癌症基因组图谱（TCGA）数据库中所有实体瘤数据，发现唾液酸聚糖基因的表达与免疫基因的表达相关。肿瘤唾液酸化与人类癌症的不同免疫状态和生存率降低相关。

随后，研究人员使用不同小鼠肿瘤模型中的治疗性去唾液酸化更详细地研究了唾液酸介导的免疫抑制的细胞和分子机制。在几种小鼠模型中，他们使用抗体-唾液酸酶缀合物（曲妥珠单抗-唾液酸酶）靶向去除肿瘤微环境中的Siglec配体，增强了抗肿瘤免疫力并阻止了肿瘤发展。

单细胞RNA测序显示，肿瘤去唾液酸化使小鼠和人类肿瘤中的巨噬细胞复极化。Siglec-E是巨噬细胞表面高度唾液酸化的主要受体。

最后，研究人员发现，基因和治疗性去唾液酸化以及Siglec-E的缺失增强了免疫检查点的疗效。因此，治疗性去唾液酸化是重塑巨噬细胞表型和增强适应性抗肿瘤免疫反应的免疫治疗方法。

总之，这些结果为进一步临床开发唾液酸聚糖-Siglec靶向剂及其与PD-1和CTLA-4阻断免疫疗法的结合提供了强有力的依据。