Cell子刊丨陈豪燕/洪洁/黄永瀚/张有为揭示老年人群特异的肠道菌群能够增强免疫检查点抑制剂的疗效并重塑肿瘤微环境

关于免疫检查点阻断(ICB)在老年癌症患者中的疗效的临床数据是有希望的，但尚无定论。回顾性荟萃分析表明，60岁及以上黑色素瘤患者与年轻患者(60岁以下)相比，接受ICB治疗的疗效相似或改善。相反，另一项研究发现，与对照组相比，接受ICB治疗的75岁及以上癌症患者的无进展生存期(PFS)没有显著改善。已有文献证明，衰老过程会引起免疫系统的重大变化这些变化，包括新的免疫功能的获得，新的免疫细胞亚群的出现，以及免疫检查点分子在细胞上的表达，这些在年轻个体中并不常见这些与年龄相关的免疫转变可能会影响老年人对ICB的反应。

越来越多的证据表明，肠道微生物群可能通过促进细菌易位或释放细菌来源的分子来增强抗原性并促进抗肿瘤免疫反应，从而影响程序性细胞死亡1 (PD-1)/程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)阻断。有证据表明，PD-1/PD-L1阻断患者体内富含特定微生物，而其他微生物则与无反应性相关。为了提高PD-1/PD-L1阻断的治疗效果和减轻治疗相关的副作用，目前正在探索几种实验性干预措施来操纵癌症患者的肠道微生物。在这些方法中，粪便微生物群移植(FMT)作为一种成熟的改变肠道微生物群组成的方法脱颖而出。

模式图（Credit: Cell Host & Microbe）

然而，肠道微生物群在个体之间表现出显著的差异，这使人们对这种关联的理解变得复杂。肠道型的概念可以作为一种简化这些分析的方法。Arumugam等人最初通过研究人类微生物组基因组引入了“肠型”的概念，并确定了人类中三种不同的细菌群：拟杆菌、普雷沃氏菌和肠型Ruminococcus。肠道型分类的优势在于，它可以用几种典型模式来代表许多个体微生物组谱，从而通过将这些模式与临床特征联系起来，来评估疾病风险和药物反应。然而，很少有研究深入研究癌症患者的肠型，特别是在免疫治疗等特定治疗领域。

该研究整合了来自4,464例患者的临床数据，揭示了老年癌症患者免疫治疗敏感性增加。对187个单细胞RNA测序(scRNA-seq)图谱的分析显示，老年患者肿瘤微环境(TME)中T细胞毒性和衰竭标志物上调，与ICB反应性相关。宏基因组学分析在782例癌症患者中发现了一种与ICB反应性相关的衰老富集肠型。小鼠FMT实验证实了E/AE肠型的治疗潜力，增强了抗PD-1敏感性并重塑了TME。这些发现强调了考虑年龄相关的免疫变化和肠道微生物群组成在为癌症患者量身定制免疫治疗策略中的重要性。