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罕见病RNAi药物!Alnylam向美国FDA滚动提交lumasiran上市申请,治疗原发性高草酸尿症1型(PH1)!

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  4. 原发性高草酸尿症

来源:本站原创 2020-01-12 12:49

2020年01月12日讯 /生物谷BIOON/ --Alnylam制药公司是RNAi疗法开发领域的领军企业,该公司药物Onpattro(patisiran,静脉制剂)于2018年8月获美国和欧盟批准用于遗传性ATTR(hATTR)淀粉样变性成人患者第1阶段或第2阶段多发性神经病的治疗,成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物。2019年

2020年01月12日讯 /生物谷BIOON/ --Alnylam制药公司是RNAi疗法开发领域的领军企业,该公司药物Onpattro(patisiran,静脉制剂)于2018年8月获美国和欧盟批准用于遗传性ATTR(hATTR)淀粉样变性成人患者第1阶段或第2阶段多发性神经病的治疗,成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物。2019年11月,该公司另一款RNAi药物Givlaari(givosiran,皮下制剂)获得美国批准治疗急性肝卟啉症(AHP)成人患者,成为全球获批的第二款RNAi药物,同时也是GalNAc偶联RNA疗法的全球首次批准,标志着精密基因药物开发的一个重大里程碑。

近日,Alnylam公司宣布,已启动向美国食品和药物管理局(FDA)滚动提交研究性RNAi药物lumasiran治疗原发性高草酸尿症1型(PH1)的新药申请(NDA)。具体而言,Alnylam公司已向FDA提交了非临床部分,并预计在2020年初提交剩余部分。滚动审查允许药企将其新药申请(NDA)或生物制品许可申请(BLA)中已完成的部分提交给FDA进行审查,而不必等到每个部分都完成后再审查整个NDA或BLA。

Alnylam公司还宣布,FDA已授予lumasiran治疗PH1的儿科罕见病资格。之前,lumasiran在美国和欧盟均被授予了孤儿药资格(ODD)、在美国被授予突破性药物资格(BTD)、在欧盟被授予优先药物资格(PRIME)。Alnylam公司打算在2020年初向EMA提交lumasiran的营销授权申请(MAA)。

PH1患者面临着反复和痛苦的结石事件,以及肾功能进行性和不可预测的下降,最终导致终末期肾病,需要进行强化透析,作为肝/肾双重移植的桥梁。来自III期ILLUMINATE-A研究(NCT03681184)的结果表明,lumasiran显著减少了肝脏中草酸的生成,可能解决PH1的内在病理生理学问题。如果获批上市,lumasiran将对PH1患者产生有意义的临床影响。

Alnylam公司lumasiran项目副总裁兼总经理Pritesh J.Gandhi表示:“最近lumasiran的III期研究宣布了阳性顶线结果,我们现在很高兴启动NDA提交,这是将这一重要药物尽快提供给患者的一个重要里程碑。我们期待着与FDA合作,为患者带来这种药物,该药预计在2020年底获得批准,前提是进行有利的监管审查。此外,我们很高兴从FDA获得了lumasiran的儿科罕见疾病资格,这体现了该机构关于PH1对儿科患者严重且危及生命的认识。”

ILLUMINATE-A是一项随机、双盲、安慰剂对照试验,在全球八个国家16个临床中心入组了30例年龄≥6岁的PH1患者,这是在PH1群体中开展的最大规模的介入研究。研究中,患者以2:1的比例被随机分配,接受lumasiran或安慰剂治疗。lumasiran按3mg/kg剂量给药,每月一次治疗3个月,然后按每季度一次维持剂量。主要终点是,与安慰剂组相比,lumasiran治疗组在第3至6个月期间24小时尿草酸排泄量与基线相比的百分比变化。

结果显示,研究达到了主要终点(p<0.0001)。此外,该研究在全部6个分层测试的次要终点方面也取得了统计学上显著的结果(p<或=0.001),包括与安慰剂组相比lumasiran治疗组患者达到尿草酸水平接近正常化或达到正常化的患者比例。研究中,没有发生严重的不良事件,lumasiran显示出令人鼓舞的安全性和耐受性,总体情况与I/II期和开放标签扩展研究中观察到的一致。

PH1是一种超级罕见病,由过量的草酸生成导致肾衰竭,具有显著的发病率和死亡率,目前尚无批准的治疗方法。PH1通常在儿童期发病,需要立即进行有效的干预,晚期患者除了透析之外别无选择。

lumasiran是一种靶向羟基酸氧化酶1(HAO1)的皮下注射RNAi药物,开发用于原发性高草酸尿症1型(PH1)的治疗。HAO1编码乙醇酸氧化酶(GO)。因此,通过沉默HAO1和消耗GO酶,lumasiran可抑制肝脏中草酸(直接参与PH1病理生理学的代谢物)的产生并使其正常化,从而潜在地阻止PH1疾病的进展。

lumasiran采用了Alnylam公司最新的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发,该技术可使皮下给药具有更强的效力和持久性,并具有一个宽泛的治疗指数。目前,Alnylam公司正在开展另外两项全球性III期研究:(1)ILLUMINATE-B,评估lumasiran治疗年龄<6岁的PH1患者,预计2020年年中获得结果;(2)ILLUMINATE-C,评估lumasiran治疗伴有晚期肾脏病的所有年龄段PH1患者,预计2021年获得结果。(生物谷Bioon.com)


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